Wissenschaftler enthüllen, wie Proteine ​​das Wachstum mehrerer Krebsarten vorantreiben

Wissenschaftler haben eine umfassende Analyse der Proteine ​​durchgeführt, die Krebs bei mehreren Tumortypen auslösen. Diese Informationen können nicht allein durch Genomsequenzierung beurteilt werden. Das Verständnis der Funktionsweise von Proteinen in Krebszellen eröffnet die Aussicht auf neue Therapien, die Schlüsselproteine ​​blockieren, die das Krebswachstum vorantreiben, oder auf Therapien, die Immunreaktionen auf abnormale Proteine ​​auslösen, die von Krebszellen erzeugt werden.

Unter der Leitung der Washington University School of Medicine in St. Louis, des Broad Institute of MIT und Harvard, der Brigham Young University und anderer Institutionen auf der ganzen Welt untersucht das Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium Schlüsselproteine, die Krebs auslösen, und wie sie reguliert werden.

Die Ergebnisse wurden am 14. August in einer Reihe von Artikeln in Fachzeitschriften veröffentlicht Zelle Und Krebszelle.

„In unserem Bemühen, bessere Krebstherapien zu entwickeln, ist diese neue Analyse der Proteine, die das Tumorwachstum antreiben, der nächste Schritt nach der Sequenzierung des Krebsgenoms“, sagte der leitende Autor Li Ding, Ph.D., David English Smith Distinguished Professor of Medicine in Washington Universität.

„Durch unsere früheren Arbeiten zur Sequenzierung der Genomen von Krebszellen haben wir fast 300 Gene identifiziert, die Krebs auslösen. Jetzt untersuchen wir die Details der Maschinerie, die diese Krebsgene in Gang setzen – die Proteine ​​und ihre regulatorischen Netzwerke, die tatsächlich die Arbeit zur Entstehung von Krebs leisten.“ unkontrollierte Zellteilung. Wir hoffen, dass diese Analyse als wichtige Ressource für Krebsforscher dienen wird, die neue Behandlungen für viele Tumorarten entwickeln möchten.“

Die Forscher analysierten etwa 10.000 Proteine, die an zehn verschiedenen Krebsarten beteiligt sind. Ding betonte die Bedeutung der schieren Datenmenge bei dieser Art von Analyse; Viele dieser wichtigen krebstreibenden Proteine ​​sind bei einzelnen Krebsarten selten und hätten nicht identifiziert werden können, wenn die Tumorarten einzeln untersucht worden wären. Die Analyse umfasste zwei verschiedene Arten von Lungenkrebs sowie Darm-, Eierstock-, Nieren-, Kopf- und Halskrebs, Gebärmutter-, Bauchspeicheldrüsen-, Brust- und Hirnkrebs.

„Viele dieser krebstreibenden Proteine ​​kommen in mehreren Tumorarten vor, allerdings in geringer Häufigkeit“, sagte Ding, ebenfalls Forschungsmitglied am Siteman Cancer Center am Barnes-Jewish Hospital und der Washington University School of Medicine. „Wenn wir viele Krebsarten gemeinsam analysieren, erhöhen wir die Fähigkeit, wichtige Proteine ​​zu erkennen, die das Wachstum und die Ausbreitung des Krebses verursachen. Eine kombinierte Analyse ermöglicht es uns auch, die wichtigsten gemeinsamen Mechanismen zu ermitteln, die Krebserkrankungen über alle Arten hinweg auslösen.“

Über die Funktion einzelner Proteine ​​hinaus ermöglichen solche Daten den Forschern auch zu verstehen, wie Proteine ​​miteinander interagieren, um das Krebswachstum voranzutreiben. Wenn die Konzentrationen zweier Proteine ​​miteinander korrelieren, beispielsweise wenn das eine in hohen Konzentrationen vorhanden ist und das andere immer ebenfalls vorhanden ist, kann dies ein Hinweis darauf sein, dass die beiden Proteine ​​als Partner fungieren. Die Störung der Interaktion könnte ein vielversprechender Weg sein, das Tumorwachstum zu blockieren.

Die Studien, darunter eine gemeinsam von Ding und Gad Getz, Ph.D., vom Broad Institute geleitete, zeigten auch verschiedene Möglichkeiten auf, wie Proteine ​​chemisch verändert werden können, um ihre Funktion zu ändern. Die Forscher dokumentierten, wie solche chemischen Veränderungen – Prozesse, die Acetylierung und Phosphorylierung genannt werden – die DNA-Reparatur verändern, Immunreaktionen verändern und die Art und Weise verändern können, wie DNA gefaltet und verpackt wird, neben anderen wichtigen molekularen Veränderungen, die bei der Entstehung von Krebs eine Rolle spielen können.

Die Forschung gibt auch Aufschluss über die Wirksamkeit von Immuntherapien. Immuntherapien wie Checkpoint-Inhibitoren wirken oft am besten bei Krebsarten mit vielen Mutationen, aber selbst dann wirken sie nicht bei allen Patienten. Die Forscher fanden heraus, dass eine hohe Anzahl an Mutationen nicht immer zu einer Fülle abnormaler Proteine ​​führt, auf die das Immunsystem bei einem Angriff auf einen Tumor abzielt.

„Bei einigen Krebsarten sind solche Mutationen möglicherweise nicht für die Behandlung geeignet, selbst wenn Mutationen das Potenzial haben, Tumorantigene zu erzeugen, wenn kein oder nur sehr wenig abnormales Protein exprimiert wird“, sagte Ding. „Dies könnte eine Erklärung dafür sein, warum manche Patienten nicht auf eine Immuntherapie ansprechen, auch wenn es den Anschein hat, als müssten sie es tun. Daher sind unsere proteomischen Untersuchungen, die die Expressionsprofile von Tumorantigenen abdecken, besonders nützlich für die Entwicklung neuer Immuntherapien, die auf ausgewählte Mutationen abzielen.“

In einer anderen Studie identifizierte Dings Team Muster der DNA-Methylierung, einer weiteren chemischen Veränderung, die die Art und Weise beeinflussen kann, wie Gene exprimiert werden. Solche Muster können wichtige Krebsursachen sein. In einer wichtigen Erkenntnis identifizierte das Team einen molekularen Schalter, der das Immunsystem bei bestimmten Tumorarten unterdrückt.

Das Abschlusspapier der vier Studien stellt die vom Konsortium genutzten Daten- und Analyseressourcen der breiteren Forschungsgemeinschaft zur Verfügung.

„Im Allgemeinen liefert diese gründliche proteomische und chemische Modifikationsanalyse bei vielen Krebsarten – kombiniert mit unserem langjährigen Wissen über die Krebsgenomik – eine weitere Informationsebene, von der wir hoffen, dass sie dabei helfen kann, viele aktuelle Fragen darüber zu beantworten, wie Krebs wächst und es schafft, vielen unserer Krankheiten zu entgehen.“ beste Behandlungen“, sagte sie.