Wissenschaftler entdecken, wie Zellen das langlebigkeitsfördernde „Recyclingsystem“ reparieren

Heute in Natur, beschreiben Forscher der University of Pittsburgh zum ersten Mal einen Weg, durch den Zellen beschädigte Lysosomen reparieren, Strukturen, die zur Langlebigkeit beitragen, indem sie zellulären Müll recyceln. Die Ergebnisse sind ein wichtiger Schritt zum Verständnis und zur Behandlung altersbedingter Krankheiten, die durch undichte Lysosomen verursacht werden.

„Lysosomenschäden sind ein Kennzeichen des Alterns und vieler Krankheiten, insbesondere neurodegenerativer Erkrankungen wie Alzheimer“, sagte der Hauptautor Jay Xiaojun Tan, Ph.D., Assistenzprofessor für Zellbiologie an der Pitt’s School of Medicine und Mitglied des Aging Institute, a Partnerschaft zwischen Pitt und UPMC. „Unsere Studie identifiziert eine Reihe von Schritten, von denen wir glauben, dass sie ein universeller Mechanismus für die lysosomale Reparatur sind, den wir als Anspielung auf die University of Pittsburgh den PITT-Weg nannten.“

Als Recyclingsystem der Zelle enthalten Lysosomen starke Verdauungsenzyme, die molekulare Abfälle abbauen. Dieser Inhalt wird durch eine Membran, die wie ein Maschendrahtzaun um eine Anlage für gefährliche Abfälle wirkt, von der Beschädigung anderer Teile der Zelle abgeschirmt. Obwohl es in diesem Zaun zu Brüchen kommen kann, repariert eine gesunde Zelle den Schaden schnell. Um mehr über diesen Reparaturprozess zu erfahren, tat sich Tan mit dem leitenden Autor Toren Finkel, MD, Ph.D., Direktor des Aging Institute und angesehenen Professor für Medizin an der Pitt’s School of Medicine, zusammen.

Zuerst beschädigte Tan experimentell Lysosomen in im Labor gezüchteten Zellen und maß dann die Proteine, die am Tatort ankamen. Er fand heraus, dass sich ein Enzym namens PI4K2A innerhalb von Minuten auf beschädigten Lysosomen ansammelte und hohe Konzentrationen eines Signalmoleküls namens PtdIns4P erzeugte.

„PtdIns4P ist wie eine rote Fahne. Es sagt der Zelle: ‚Hey, wir haben hier ein Problem’“, sagte Tan. „Dieses Warnsystem rekrutiert dann eine andere Gruppe von Proteinen, die ORPs genannt werden.“

ORP-Proteine ​​funktionieren wie Halteseile, erklärte Tan. Ein Ende des Proteins bindet an die rote Flagge PtdIns4P auf dem Lysosom und das andere Ende bindet an das endoplasmatische Retikulum, die Zellstruktur, die an der Synthese von Proteinen und Lipiden beteiligt ist.

„Das endoplasmatische Retikulum legt sich wie eine Decke um das Lysosom“, fügt Finkel hinzu. „Normalerweise berühren sich das endoplasmatische Retikulum und die Lysosomen kaum, aber sobald das Lysosom beschädigt war, stellten wir fest, dass sie sich umarmten.“

Durch diese Umarmung werden Cholesterin und ein Lipid namens Phosphatidylserin zum Lysosom transportiert und helfen dabei, Löcher im Membranzaun zu flicken.

Phosphatidylserin aktiviert auch ein Protein namens ATG2, das wie eine Brücke wirkt, um andere Lipide zum Lysosom zu übertragen, dem letzten Membranreparaturschritt im neu beschriebenen PITT- oder Phosphoinositid-initiierten Membranbindungs- und Lipidtransportweg.

„Das Schöne an diesem System ist, dass alle Komponenten des PITT-Signalwegs bekannt waren, aber nicht bekannt war, dass sie in dieser Reihenfolge oder für die Funktion der Lysosomenreparatur interagieren“, sagte Finkel. „Ich glaube, dass diese Ergebnisse viele Auswirkungen auf das normale Altern und auf altersbedingte Krankheiten haben werden.“

Die Forscher vermuten, dass bei gesunden Menschen kleine Brüche in der Lysosomenmembran über den PITT-Weg schnell repariert werden. Aber wenn der Schaden zu groß ist oder der Reparaturweg beeinträchtigt ist – aufgrund von Alter oder Krankheit – sammeln sich undichte Lysosomen an. Bei Alzheimer ist das Austreten von Tau-Fibrillen aus beschädigten Lysosomen ein entscheidender Schritt im Fortschreiten der Krankheit.

Als Tan das Gen löschte, das für das erste Enzym des Signalwegs, PI4K2A, kodiert, stellte er fest, dass die Ausbreitung der Tau-Fibrillen dramatisch zunahm, was darauf hindeutet, dass Defekte im PITT-Signalweg zum Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit beitragen könnten. In zukünftigen Arbeiten planen die Forscher die Entwicklung von Mausmodellen, um zu verstehen, ob der PITT-Weg Mäuse vor der Entwicklung der Alzheimer-Krankheit schützen kann.