Ein Team von Wissenschaftlern hat überraschende Zusammenhänge zwischen Genaktivität, Genompackung und genomweiten Bewegungen entdeckt und dabei Aspekte der Genomorganisation aufgedeckt, die sich direkt auf die Genregulation und -expression auswirken.
Die Ergebnisse, berichtet in der Zeitschrift Naturkommunikationstärken das Verständnis der Mechanismen hinter transkriptionsabhängigen Bewegungen einzelner Gene – deren Funktionsstörung zu neurologischen und kardiovaskulären Störungen sowie zu Krebs führen kann.
„Das Genom wird durch transkriptionsgesteuerte Bewegungen einzelner Gene ‚bewegt‘“, erklärt Alexandra Zidovska, Professorin für Physik an der New York University und leitende Autorin der Studie.
„Gene bewegen sich unterschiedlich, je nachdem, ob sie gelesen werden oder nicht, was zu komplexen, turbulenten Bewegungen des menschlichen Genoms führt. Das Verständnis der Mechanismen hinter den transkriptionsabhängigen Bewegungen einzelner Gene im Zellkern könnte für das Verständnis des menschlichen Genoms von entscheidender Bedeutung sein.“ in Gesundheit und Krankheit.“
Die Bewegung eines einzelnen Gens (weißer Punkt) wird durch seine Flugbahn (farbige Kurve) innerhalb der Flüsse des umgebenden Genoms (Pfeile) markiert. Bildnachweis: Alexandra Zidovska, Fachbereich Physik, NYU.
Das menschliche Genom besteht aus zwei Metern (sechseinhalb Fuß) DNA, die in der Zelle in einem Zellkern verpackt ist, der kaum 10 Mikrometer im Durchmesser hat – oder 100.000 Mal kleiner als die Länge der DNA des Genoms. Das DNA-Molekül kodiert Informationen für alle zellulären Prozesse und Funktionen, wobei Gene als Informationseinheiten dienen.
Verschiedene Gene werden zu unterschiedlichen Zeiten abgelesen und ihre Informationen verarbeitet. Wenn ein Gen abgelesen wird, gibt es eine molekulare Maschinerie, die darauf zugreift und seine Informationen in ein mRNA-Molekül umschreibt, ein Vorgang, der als Transkription bezeichnet wird.
Das war schon früher der Fall entdecktvon Zidovska und ihren Kollegen, dass das Genom viel „Umwälzung“ oder Bewegung erfährt, was zu seiner Neuorganisation und Neupositionierung im Zellkern führt.
Bewegungen (Pfeile) des menschlichen Genoms über einen gesamten Zellkern. Bildnachweis: Alexandra Zidovska, Fachbereich Physik, NYU.
Der Ursprung dieser Bewegungen ist jedoch wenig verstanden. Wissenschaftler haben die Hypothese aufgestellt, dass molekulare Motoren, die von Adenosintriphosphat (ATP)-Molekülen angetrieben werden, die Energie für viele biologische Prozesse liefern, die Treiber sind.
Es wird angenommen, dass diese aktiven Motoren Kräfte auf die DNA ausüben, die zu einer Bewegung der DNA und des Nukleoplasmas – der umgebenden Flüssigkeit – führen können. Aber die größeren physischen Machenschaften dahinter bleiben unklar.
Vor diesem Hintergrund konzentrierten sich Zidovska und ihre Kollegen auf die RNA-Polymerase II – verantwortlich für die Transkription und einer der am häufigsten vorkommenden molekularen Motoren im Zellkern. Wenn ein Gen aktiv ist, also aktiv transkribiert wird, übt die verantwortliche molekulare Maschinerie bei der Verarbeitung Kräfte auf die DNA aus.
Der Naturkommunikation Die Studie untersuchte, wie sich die Bewegung eines einzelnen aktiv transkribierten Gens auf die Bewegungen des umliegenden Genoms in lebenden menschlichen Zellen auswirkt.
Zu diesem Zweck verwendeten die Autoren die CRISPR-Technologie, um einzelne Gene fluoreszierend zu markieren, zweifarbige hochauflösende Lebendzellmikroskopie, um die Bewegung dieser markierten Gene sichtbar zu machen, und Verschiebungskorrelationsspektroskopie (DCS), um gleichzeitig die Ströme des Genoms durch den Zellkern abzubilden .
Die hochauflösenden Bilddaten wurden dann einer physikalischen und mathematischen Analyse unterzogen und ergaben ein noch nie dagewesenes physikalisches Bild davon, wie sich Gene innerhalb der Zelle bewegen.
In ihrer Studie untersuchten die Forscher zunächst die Bewegungen der Gene – wenn sie inaktiv waren – dann „schalteten“ sie diese Gene ein und beobachteten, wie sich ihre Bewegung ändert, sobald sie „aktiv“ sind. Gleichzeitig nutzten die Autoren DCS, um Flüsse des umgebenden Genoms zu kartieren und zu überwachen, wie das Genom vor und nach der Genaktivierung durch den Zellkern fließt.
Insgesamt stellten die Autoren fest, dass aktive Gene zur Rührbewegung des Genoms beitragen. Durch die gleichzeitige Kartierung einzelner Gen- und genomweiter Bewegungen zeigen sie, dass die Verdichtung des Genoms die Art und Weise beeinflusst, wie das Gen dazu beiträgt.
Insbesondere ergab eine Bewegungskorrelationsanalyse, dass ein einzelnes aktives Gen die Bewegung des Genoms in Regionen mit geringer Verdichtung steuert, ein Genom mit hoher Verdichtung jedoch unabhängig von seinem Aktivitätszustand die Genbewegung steuert.
„Durch die Aufdeckung dieser unerwarteten Zusammenhänge zwischen Genaktivität, Genomverdichtung und genomweiten Bewegungen decken diese Ergebnisse Aspekte der räumlich-zeitlichen Organisation des Genoms auf, die sich direkt auf die Genregulation und Expression auswirken“, sagt Zidovska.
Die Arbeit trägt auch zu unserem Verständnis der Physik bei.
„Diese Forschung liefert neue Einblicke in die Physik aktiver und lebender Systeme“, stellt sie fest. „Indem es das entstehende Verhalten aktiver lebender Systeme wie des menschlichen Genoms aufdeckt, lehrt es uns neue Physik.“
Die anderen Autoren des Papiers waren Fang-Yi Chu und Alexis S. Clavijo, Doktoranden der NYU, und Suho Lee, ein Postdoktorand der NYU.
Weitere Informationen:
Transkriptionsabhängige Mobilität einzelner Gene und genomweite Bewegungen in lebenden menschlichen Zellen, Naturkommunikation (2024). DOI: 10.1038/s41467-024-51149-4