Wissenschaftler entdecken, wie das SARS-CoV-2-Virus ein Replikationsprogramm in infizierten Zellen initiiert

Wie SARS-CoV-2 während einer Infektion seinen Replikationsprozess einleitet, ist noch nicht vollständig geklärt. Forscher des Helmholtz-Instituts Würzburg zeigen dies nun erstmals im Fachjournal Zelle dass es das menschliche Protein SND1 ist, das zusammen mit dem viralen Protein NSP9 das genetische Replikationsprogramm des Virus in infizierten Zellen stimuliert.

Überrascht stellten die Wissenschaftler fest, dass NSP9 als erster Baustein bei der Produktion von neuem viralen Erbgut fungiert. Die Erkenntnisse sind für die weitere Grundlagenforschung von Bedeutung, könnten aber auch zu neuen Wegen für die Behandlung von COVID-19 und anderen durch Coronaviren verursachten Infektionskrankheiten führen.

SARS-CoV-2, das Virus, das für die Krankheit COVID-19 verantwortlich ist und bisher weltweit fast sieben Millionen Todesfälle verursacht hat, weist eine charakteristische genetische Ausstattung auf, die vollständig aus Ribonukleinsäure (RNA) besteht. Diese RNA enthält Anweisungen zum Erstellen neuer Kopien des Virus. Wenn SARS-CoV-2 eine Wirtszelle infiziert, übernimmt es die Genexpressionsmaschinerie der Zelle, um sich selbst zu kopieren und zu reproduzieren. Dabei werden verschiedene Arten viraler RNA erzeugt, von denen jede eine spezifische Rolle im Replikationszyklus des Virus spielt.

In einer Studie des Würzburger Helmholtz-Instituts für RNA-basierte Infektionsforschung, einem Standort des Braunschweiger Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung in Kooperation mit der Julius-Maximilians-Universität Würzburg, konzentrierte sich ein Team um Forschungsgruppenleiter Mathias Munschauer auf die Wechselwirkungen zwischen verschiedene SARS-CoV-2-RNAs und die Proteine ​​der menschlichen Wirtszelle.

„Während wir viel über die Funktionen der viruseigenen Proteine ​​gelernt haben, klären wir immer noch, wie sich Proteine ​​aus der infizierten menschlichen Zelle auf die Replikationsfähigkeit von SARS-CoV-2 auswirken“, erklärt Munschauer.

Nora Schmidt ist Postdoktorandin im Munschauer-Labor und eine der Co-Erstautorinnen. „Wir haben herausgefunden, dass ein Wirtsprotein namens SND1 eine bestimmte Art viraler RNA erkennt, die als Negativ-Sense-RNA bekannt ist“, sagt sie. „Diese Negativ-RNA dient als Vorlage für die Amplifikation neuer viraler RNA-Moleküle, wird aber nicht in Protein übersetzt.“

Ergänzung zum SARS-CoV-2-Lehrbuch

Es stellte sich heraus, dass SND1 für das Virus essentiell ist, um virale RNA effektiv in menschlichen Zellen zu kopieren. Es bindet nicht nur an die Negativsinn-Virus-RNA-Synthese-Templates, sondern interagiert auch mit einem viralen Protein namens NSP9.

Yuanjie Wei ist auch Mitglied des Erstautorenteams. „Unsere Forschung hat ein entscheidendes Detail enthüllt“, sagte der Ph.D. Student freut sich zu berichten. „Animiert durch den menschlichen Faktor SND1 startet das Virus seine RNA-Produktion, indem es sein eigenes Protein NSP9 als Primer verwendet.“ Mit anderen Worten: NSP9 dient als erster Baustein der wachsenden RNA-Kette.

Mit SND1 beschreiben die Autoren das erste Wirtsprotein, das identifiziert wurde, um virale RNA mit negativem Sinn zu erkennen. Außerdem konnten sie erstmals zeigen, dass die Bindung eines menschlichen Proteins an die SARS-CoV-2-RNA und dessen Interaktion mit NSP9 dabei hilft, die Virusreplikation auszulösen. Fehlt der Wirtsfaktor SND1, ist die Initiierung der viralen RNA-Synthese durch NSP9 beeinträchtigt und die Produktion viraler RNA ist weniger effizient.

Diese Ergebnisse seien überraschend und Anlass für eine Aktualisierung der Coronavirus-Lehrbücher, schlussfolgerte das Team, an dem auch Wissenschaftler anderer Forschungseinrichtungen in Deutschland und den USA beteiligt waren, darunter das FOR-COVID Research Network und das Broad Institute of MIT and Harvard in Boston. Neben der Grundlagenforschung könnte die Medizin künftig von neuen Therapiezielen profitieren. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass seltene Sequenzvarianten im SND1-Gen mit schweren COVID-19-Infektionen und Krankenhausaufenthalten in Zusammenhang stehen könnten.

In diesem Zusammenhang besteht weiterer Forschungsbedarf. In Zukunft wird es auch interessant sein zu analysieren, ob die Funktion von SND1 und NSP9 in anderen Coronaviren erhalten bleibt oder ob beispielsweise das menschliche Protein SND1 auch die Replikation anderer RNA-Viren stimuliert, die beim Menschen Krankheiten wie Influenza oder RSV verursachen ( Respiratorisches Synzytial-Virus). Darüber hinaus müssen zukünftige Arbeiten die genauen molekularen Merkmale beleuchten, die die Bindung von SND1 an Negativ-RNA von SARS-CoV-2 oder anderen Coronaviren steuern.