Wissenschaftler entdecken neues antivirales Abwehrsystem in Bakterien

Bakterien verwenden eine Vielzahl von Verteidigungsstrategien, um Virusinfektionen abzuwehren, und einige dieser Systeme haben zu bahnbrechenden Technologien geführt, wie z. B. CRISPR-basierte Gen-Editierung. Wissenschaftler sagen voraus, dass in der mikrobiellen Welt noch viele weitere antivirale Waffen zu finden sind.

Ein Team unter der Leitung von Forschern des Broad Institute of MIT and Harvard und des McGovern Institute for Brain Research am MIT hat eines dieser unerforschten mikrobiellen Abwehrsysteme entdeckt und charakterisiert. Sie fanden heraus, dass bestimmte Proteine ​​in Bakterien und Archaeen (zusammen bekannt als Prokaryoten) Viren auf überraschend direkte Weise erkennen, Schlüsselteile der Viren erkennen und die Einzeller veranlassen, Selbstmord zu begehen, um die Infektion innerhalb einer mikrobiellen Gemeinschaft zu unterdrücken. Die Studie ist das erste Mal, dass dieser Mechanismus bei Prokaryoten beobachtet wurde, und zeigt, dass Organismen in allen drei Lebensbereichen – Bakterien, Archaeen und Eukaryoten (einschließlich Pflanzen und Tiere) – die Mustererkennung konservierter viraler Proteine ​​verwenden, um sich gegen Krankheitserreger zu verteidigen.

Die Studie erscheint in Wissenschaft.

„Diese Arbeit zeigt eine bemerkenswerte Einheit darin, wie Mustererkennung in sehr unterschiedlichen Organismen stattfindet“, sagte Seniorautor Feng Zhang, Mitglied des Kerninstituts am Broad, James and Patricia Poitras Professor of Neuroscience am MIT, Professor of Brain and Kognitionswissenschaften und Bioingenieurwesen am MIT und Forscher am McGovern Institute des MIT und am Howard Hughes Medical Institute. „Es war sehr aufregend, Genetik, Bioinformatik, Biochemie und strukturbiologische Ansätze in einer Studie zu integrieren, um dieses faszinierende molekulare System zu verstehen.“

Mikrobielle Waffenkammer

In einer früheren Studie scannten die Forscher Daten über die DNA-Sequenzen von Hunderttausenden von Bakterien und Archaeen, die mehrere tausend Gene mit Signaturen der mikrobiellen Abwehr enthüllten. In der neuen Studie konzentrierten sie sich auf eine Handvoll dieser Gene, die für Enzyme kodieren, die Mitglieder der STAND-ATPase-Proteinfamilie sind, die bei Eukaryoten an der angeborenen Immunantwort beteiligt sind.

Bei Menschen und Pflanzen bekämpfen die STAND-ATPase-Proteine ​​Infektionen, indem sie Muster in einem Krankheitserreger selbst oder in der Reaktion der Zelle auf eine Infektion erkennen. In der neuen Studie wollten die Forscher wissen, ob die Proteine ​​in Prokaryoten bei der Abwehr von Infektionen auf die gleiche Weise funktionieren. Das Team wählte einige STAND-ATPase-Gene aus der früheren Studie aus, führte sie Bakterienzellen zu und forderte diese Zellen mit Bakteriophagenviren heraus. Die Zellen erlebten eine dramatische Abwehrreaktion und überlebten.

Als nächstes fragten sich die Wissenschaftler, welcher Teil des Bakteriophagen diese Reaktion auslöst, also lieferten sie den Bakterien nacheinander virale Gene. Zwei virale Proteine ​​lösten eine Immunantwort aus: das Portal, ein Teil der Kapsidhülle des Virus, das virale DNA enthält; und die Terminase, der molekulare Motor, der beim Zusammenbau des Virus hilft, indem er die virale DNA in das Kapsid drückt. Jedes dieser viralen Proteine ​​aktivierte eine andere STAND-ATPase, um die Zelle zu schützen.

Der Befund war frappierend und beispiellos. Die meisten bekannten bakteriellen Abwehrsysteme arbeiten, indem sie virale DNA oder RNA oder zellulären Stress aufgrund der Infektion erfassen. Diese bakteriellen Proteine ​​​​spürten stattdessen direkt Schlüsselteile des Virus.

Als nächstes zeigte das Team, dass bakterielle STAND-ATPase-Proteine ​​verschiedene Portal- und Terminase-Proteine ​​aus verschiedenen Phagen erkennen können. „Es ist überraschend, dass Bakterien über diese äußerst vielseitigen Sensoren verfügen, die alle möglichen Phagenbedrohungen erkennen können, denen sie begegnen könnten“, sagte Co-Erstautorin Linyi Gao, Junior Fellow in der Harvard Society of Fellows und ehemaliger Doktorand in der Zhang Labor.

Die Wissenschaftler fanden auch heraus, dass die Proteine ​​als DNA-Endonuklease-Enzyme fungieren, die die eigene DNA eines Bakteriums zerschneiden und die Zelle töten können, um die weitere Ausbreitung des Virus zu begrenzen. In ähnlicher Weise ist bekannt, dass STAND-ATPasen beim Menschen auf bakterielle Infektionen reagieren, indem sie den programmierten Zelltod infizierter Zellen hervorrufen. „Es ist ziemlich aufregend, eine Verbindung in Prokaryoten zu einem System zu sehen, das sich auch in uns befindet“, sagte Co-Erstautor Jonathan Strecker, ein Postdoktorand im Zhang-Labor.

Strukturanalyse

Um detailliert zu untersuchen, wie die mikrobiellen STAND-ATPasen die viralen Proteine ​​erkennen, verwendeten die Forscher die Kryo-Elektronenmikroskopie, um ihre molekulare Struktur zu untersuchen, wenn sie an die viralen Proteine ​​​​gebunden sind. „Durch die Analyse der Struktur konnten wir viele der Fragen darüber genau beantworten, wie diese Dinge tatsächlich funktionieren“, sagte Co-Erstautor Max Wilkinson, ein Postdoktorand im Zhang-Labor.

Das Team sah, dass das Portal- oder Terminase-Protein des Virus in eine Tasche im STAND-ATPase-Protein passt, wobei jedes STAND-ATPase-Protein ein virales Protein erfasst. Die STAND-ATPase-Proteine ​​gruppieren sich dann in Vierergruppen, bekannt als Tetramere, die Schlüsselteile der bakteriellen Proteine, die als Effektordomänen bezeichnet werden, zusammenbringen. Dadurch wird die Endonukleasefunktion der Proteine ​​aktiviert, wodurch zelluläre DNA zerkleinert und die Zelle getötet wird.

Die Tetramere banden virale Proteine ​​aus anderen Bakteriophagen genauso fest, was zeigt, dass die STAND-ATPasen eher die dreidimensionale Form der viralen Proteine ​​erkennen als ihre Sequenz. Dies hilft zu erklären, wie eine STAND-ATPase Dutzende verschiedener viraler Proteine ​​erkennen kann. „Unabhängig von der Reihenfolge passen sie alle wie die Faust aufs Auge“, sagte Wilkinson.

STAND-ATPasen in Menschen und Pflanzen funktionieren auch, indem sie Komplexe mit mehreren Einheiten bilden, die bestimmte Funktionen in der Zelle aktivieren. „Das ist der spannendste Teil dieser Arbeit“, sagte Strecker. „Dies in allen Bereichen des Lebens zu sehen, ist beispiellos.“

Diese Geschichte wurde mit freundlicher Genehmigung von MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), eine beliebte Website, die Neuigkeiten über MIT-Forschung, -Innovation und -Lehre enthält.