Der ehrfurchtgebietende Prozess der Zellteilung kann aus einer befruchteten Eizelle ein Baby machen – oder aus einer Krebszelle einen bösartigen Tumor. Da so viel auf dem Spiel steht, hält die Natur den Prozess streng unter Kontrolle, und zwar in einem Prozess namens Zellzyklus, den Wissenschaftler schon seit langem gründlich zu verstehen glaubten.
Doch nun stellt sich heraus, dass es noch mehr zu entdecken gibt. Wissenschaftler der UC San Francisco haben entdeckt, dass Zellen den Zellzyklus auch dazu nutzen können, die Bildung haarähnlicher Fortsätze, sogenannter Zilien, zu steuern.
„Der Zellzyklus wurde jahrzehntelang intensiv untersucht und hier haben wir herausgefunden, dass er auf eine neue Art und Weise funktioniert“, sagte Dr. Jeremy Reiter, UCSF-Professor für Biophysik und Biochemie und leitender Autor des Artikels, der in Natur am 29. Mai 2024. „Dieser alte Hund – der Zellzyklus – ist zu mehr Tricks fähig, als wir dachten.“
Eine Regel brechen, die Krebs vorbeugt
Multizilienzellen sind für die menschliche Gesundheit von entscheidender Bedeutung. In der Lunge bewegen sich ihre Flimmerhärchen hin und her, um die Ansammlung von Flüssigkeiten wie Schleim zu verhindern. Im Fortpflanzungssystem helfen sie dabei, Eizellen durch die Eileiter in die Gebärmutter zu befördern. Und im Gehirn spülen sie die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit aus, um Abfallprodukte zu entfernen. Wenn sie nicht richtig funktionieren, sind schwere Erkrankungen die Folge.
Reiter und seine Kollegen wollten verstehen, wie sich diese Zellen entwickeln. Deshalb verwendeten sie eine Technik namens Einzelzell-RNA-Sequenzierung, um zu sehen, welche Gene in einzelnen multiziliären Zellen in der Lunge an- und ausgeschaltet werden.
Sie fingen die Tiere in unterschiedlichen Reifestadien ein, in der Hoffnung, einen Blick auf die genetischen Anweisungen für das Wachstum von Zilien zu erhaschen, und stießen auf ein Muster, das dem Zellzyklus ähnelte.
Frühere Studien hatten ergeben, dass einige Zellzyklusproteine, sogenannte Cycline, während des Zilienwachstums aktiv sind, ebenso wie Zentriolen, die die beiden Chromosomensätze während der Zellteilung verankern.
Doch Reiters Team stellte fest, dass in den Lungenzellen viele weitere Zellzyklusgene, weit über die Cycline hinaus, in hohen Konzentrationen exprimiert wurden, obwohl sich die Zellen nicht teilten.
„Bei der Entwicklung multiziliierter Zellen sahen wir die gleiche sequentielle Expression von Zellzyklusregulatoren wie Cyclinen und CDKs, die wir in Stammzellen erwarten würden“, sagte Dr. Semil Choksi, ein Forscher im Reiter-Labor und Erstautor des Artikels.
Dies war eindeutig kein typischer Zellzyklus. Zum einen produzierte dieser alternative Zellzyklus, oder „Multiziliationszyklus“, wie ihn die Wissenschaftler nannten, eine ungewöhnlich hohe Zahl an Zentriolen, viel mehr als die vier Zentriolen, die bei der Zellteilung entstehen.
„Wenn im Zellzyklus etwas schief läuft und zu viele Zentriolen entstehen, kann das zu Krebs führen“, sagte Choksi. „Diese strenge Regel zur Krebsvorbeugung, dass pro Zelle nicht mehr als vier Zentriolen entstehen dürfen, wird in Zellen mit mehreren Zilien ganz gezielt gebrochen, sodass Hunderte von Zentriolen entstehen.“
Das Zellorchester spielt etwas Neues
Choksi und Reiter untersuchten genauer, wie sich der Multiziliationszyklus in Lungenzellen Gen für Gen vom klassischen Zellzyklus in sich teilenden Stammzellen unterschied. Ein bestimmtes Gen namens E2F7 stach dabei hervor. Seine Expression war in Stammzellen mittelmäßig, in reifenden, multiziliierten Zellen jedoch bemerkenswert hoch.
Tatsächlich kam es bei einer vollständigen Deaktivierung bzw. Ausschaltung von E2F7 in einem Tiermodell zu einer Fehlentwicklung der multiziliären Zellen, was zu Problemen im Gehirn führte.
„Wir dachten, dass die Evolution möglicherweise durch die Hochregulierung von E2F7 einen Hebel betätigt hat, um den kanonischen Zellzyklus in einen Multiziliationszyklus umzuwandeln“, sagte Reiter.
Die Wissenschaftler stellten dann fest, dass Zellen mit vielen Zilien, denen E2F7 fehlte, mit der Synthese neuer DNA begannen – ein Kennzeichen der Zellteilung. Und Hunderte von Zentriolen, die für den späteren Aufbau von Zilien an der Zelloberfläche bestimmt waren, blieben im Zellkörper stecken.
Wenn der Zellzyklus wie eine bestimmte Partitur wäre, die von einem molekularen Orchester gespielt wird, wäre E2F7 ein neuer Dirigent, der dieselben Instrumente in diesem Orchester anleitet, eine neue Melodie zu spielen: den Multiziliationszyklus.
„Die Evolution hat den Zellzyklus offensichtlich so angepasst, dass er eine Vielzahl von zellulären Aufgaben weit über die Zellteilung hinaus ausführen kann“, sagte Reiter. „Es wird spannend zu sehen, wozu er sonst noch fähig ist.“
Mehr Informationen:
Semil P. Choksi et al, Ein alternativer Zellzyklus koordiniert die Differenzierung multiziliärer Zellen, Natur (2024). DOI: 10.1038/s41586-024-07476-z