Als größte Variante der Histon-H2A-Familie spielt MacroH2A aufgrund seiner einzigartigen Linker- und Makrodomänen eine bedeutende regulatorische Rolle in verschiedenen Prozessen wie der Inaktivierung des X-Chromosomen, der Embryonalentwicklung, dem Zellstoffwechsel und der Tumorentstehung.
Das Histon-Chaperon Facilitates Chromatin Transcription (FACT) kann MacroH2A von bestimmten Stellen des Chromatins entfernen und so die Gentranskription aktivieren. Der Kernmechanismus, durch den MacroH2A die Genexpression durch FACT reguliert, muss jedoch noch weiter aufgeklärt werden.
Eine gemeinsame Studie von Prof. Li Wei vom Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften und Prof. Chen Ping von der Capital Medical University hat erstmals den molekularen Mechanismus enthüllt, mit dem die Histonvariante macroH2A die Nukleosom-Erhaltungsfunktion von FACT über die kritische Stelle S139 reguliert.
Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Journal Molekulare Zelle.
Die Studie ergab, dass dieser Mechanismus eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung der Gentranskription und der funktionellen Aktivierung von Makrophagen spielt.
Die Forscher verwendeten ein In-vitro-Nukleosom-Assemblierungssystem und kombinierten es mit magnetischen Einzelnukleosompinzetten mit hoher räumlich-zeitlicher Auflösung, die sie unabhängig voneinander entwickelt hatten. Damit analysierten sie dann die Auswirkungen der Makro- und Linkerdomänen von macroH2A auf die Nukleosomstabilität und die Strukturdynamik.
Die Ergebnisse zeigten, dass MacroH2A die FACT-Bindung fördert, die Nukleosomstabilität signifikant reduziert und den Abbau von MacroH2A aus Nukleosomen vermittelt.
Weitere Forschungen ergaben, dass S139 von MacroH2A als Schlüsselstelle dient, die die Interaktion zwischen FACT und MacroH2A reguliert. Bei Makrophagen kann die Mutation von S139 von MacroH2A dessen Lokalisierung auf dem Chromatin verändern und die Genexpressionsniveaus innerhalb der Makrophagen ändern.
In dieser Studie wurden verschiedene technische Methoden kombiniert, um die entscheidende Rolle von FACT bei der Vermittlung der Clearance von MacroH2A aus Nukleosomen aufzudecken. Schließlich wurde S139 in der MacroH2A-Linkerregion als wichtige Stelle identifiziert, die die Interaktion zwischen dem FACT-Komplex und MacroH2A reguliert.
Diese Arbeit klärt zum ersten Mal den Interaktionsmechanismus zwischen dem FACT-Komplex und der Variante MacroH2A auf molekularer Ebene. Die Studie liefert eine theoretische Grundlage für ein tieferes Verständnis ihrer Interaktion bei der Regulierung der Gentranskription. Sie bietet auch Einblicke in die Rolle von MacroH2A und FACT bei der Regulierung von Makrophagenfunktionen.
Weitere Informationen:
Dengyu Ji et al., FACT vermittelt die Erschöpfung von macroH2A1.2, um die Gentranskription zu beschleunigen, Molekulare Zelle (2024). DOI: 10.1016/j.molcel.2024.07.011