Laut einer Studie, die im Naturmikrobiologie Am 6. Juni haben Forscher unter der Leitung von Prof. Xu Daichao vom Shanghai Institute of Organic Chemistry der Chinesischen Akademie der Wissenschaften die molekulare Verbindung zwischen Glukoseerkennung und nicht-klassischer Pyroptose aufgedeckt.
Ernährungszustand und Pyroptose spielen eine entscheidende Rolle bei der Abwehr von Krankheitserregern. Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass Veränderungen des Ernährungszustands von Wirtszellen, insbesondere des Glukosespiegels, für ihre Reaktion auf eine Infektion mit Krankheitserregern entscheidend sind.
Während einer bakteriellen Infektion kann der Glukosespiegel der Wirtszellen schwanken. Diese Schwankung kann Teil der Immunabwehr des Wirts und daher vorteilhaft sein, sie kann aber auch eine unvermeidliche negative Folge der Infektion sein.
Pyroptose ist eine regulierte Form des Zelltods, die eine Entzündungsreaktion in Wirtszellen auslöst und zur Immunabwehr der Wirtszelle beiträgt. Der molekulare Zusammenhang zwischen dem Ernährungszustand der Wirtszelle und der Pyroptose während einer mikrobiellen Infektion bleibt jedoch unklar.
AMPK ist eine intrazelluläre Serin/Threonin-Kinase und ein zentraler Energiesensor, der auf metabolischen Stress reagiert. Er kann nicht nur durch die Wahrnehmung eines Rückgangs des intrazellulären Energiestatus, sondern auch durch die Wahrnehmung des Glukosespiegels aktiviert werden.
Bei einer mikrobiellen Infektion benötigen Wirtszellen große Mengen an Energie, um die Immunantwort auszulösen. Daher sind die meisten intrazellulären Infektionen mit Krankheitserregern mit der Aktivierung der AMPK des Wirts verbunden.
In dieser Studie stellten die Forscher fest, dass Yersinia im Frühstadium einer Infektion mit dem Bakterium einen starken Anstieg der Glykolysewerte in den Immunzellen des Wirts auslösen kann, was zu einem schnellen und deutlichen Abfall des Glukosespiegels in den Immunzellen und des Blutzuckerspiegels bei Mäusen und schließlich zu einer Überaktivierung der AMPK des Wirts führt.
Unter normalen Bedingungen aktivieren Wirtszellen bei einer Infektion mit Yersinia den RIPK1-Caspase-8-GSDMD-vermittelten nicht-klassischen Pyroptose-Weg, um ihre Proliferation einzuschränken. In Wirtszellen aktiviertes AMPK kann RIPK1 jedoch durch eine inhibitorische Phosphorylierung an der hochkonservierten S321-Stelle direkt hemmen und dadurch seine Kinaseaktivität und die nachfolgende Caspase-8-Aktivierung begrenzen, wodurch Pyroptose verhindert und ungünstige Reaktionen auf die Infektion gefördert werden.
Die Forscher fanden heraus, dass eine Überaktivierung von AMPK bei Mäusen, entweder durch den Einsatz von AMPK-Agonisten oder durch Methoden wie Glukosemangel während einer Yersinia-Infektion, die Schwere der Infektion verschlimmern kann. Umgekehrt kann das Ausschalten von AMPK in Makrophagen oder die Ergänzung von Glukose zur Hemmung der AMPK-Aktivität während einer Yersinia-Infektion bei Mäusen die Resistenz von Mäusen gegen eine Yersinia-Infektion deutlich verbessern.
Zusammenfassend untersuchte diese Studie die Auswirkungen von Veränderungen der Glukosehomöostase auf die Regulierung der AMPK-Aktivierung und der RIPK1-abhängigen Pyroptose während einer Yersinia-Infektion.
Darüber hinaus wurde die regulierende Wirkung einer Infektion mit Krankheitserregern auf Veränderungen des Ernährungszustands der Wirtszelle und ihre Auswirkungen auf die Immunabwehr der Wirtszelle aufgeklärt. Die Ergebnisse dieser Studie legen nahe, dass die Aufrechterhaltung des Ernährungszustands und des Blutzuckerspiegels der Patienten bei der Behandlung einer Yersinia-Infektion von entscheidender Bedeutung sein kann.
Mehr Informationen:
Yuanxin Yang et al., Yersinia-Infektion führt zu Glukosemangel und AMPK-abhängiger Hemmung der Pyroptose bei Mäusen, Naturmikrobiologie (2024). DOI: 10.1038/s41564-024-01734-6