Menschen mit geschwächtem Immunsystem sind einem ständigen Infektionsrisiko ausgesetzt. Pseudomonas aeruginosa, ein weit verbreitetes Umweltbakterium, kann verschiedene Körperteile wie die Lunge besiedeln und zu anhaltenden, chronischen Infektionen führen, die ein Leben lang anhalten können – was bei Menschen mit Mukoviszidose häufig vorkommt.
Allerdings können die Bakterien manchmal ihr Verhalten ändern und in den Blutkreislauf gelangen, wodurch chronische lokale Infektionen akut werden und möglicherweise tödlich verlaufen. Trotz jahrzehntelanger Untersuchung des Übergangs in Laborumgebungen ist unbekannt, wie und warum der Wechsel beim Menschen geschieht.
Forscher am Georgia Institute of Technology haben jedoch den Hauptmechanismus hinter dem Übergang zwischen chronischen und akuten P. aeruginosa-Infektionen identifiziert. Marvin Whiteley – Professor an der School of Biological Sciences und Bennie H. und Nelson D. Abell-Lehrstuhl für Molekular- und Zellbiologie – und Pengbo Cao, ein Postdoktorand in Whiteleys Labor, entdeckten ein Gen, das den Schalter steuert. Durch die Messung der bakteriellen Genexpression in menschlichen Gewebeproben identifizierten die Forscher einen Biomarker für den Übergang.
Ihre Forschungsergebnisse, veröffentlicht in Naturkann die Entwicklung zukünftiger Behandlungen für lebensbedrohliche akute Infektionen beeinflussen.
Laut Whiteley und Cao sind Bakterien ebenso wie Tiere vielseitig und verhalten sich je nach Umgebung unterschiedlich. Einem Menschen mit einer chronischen Infektion könnte es eines Tages vielleicht gut gehen, aber Umweltveränderungen im Körper können dazu führen, dass Bakterien ihr Verhalten ändern. Dies kann zu einer akuten Infektion führen und eine Sepsis entwickeln, die eine sofortige Behandlung erfordert.
„Seit Jahren untersuchen Menschen diese Bakterien in gut kontrollierten Laborumgebungen, obwohl das Labor ein Ort ist, den die meisten Mikroben noch nie gesehen haben“, sagte Whiteley. „Unsere Studie verfolgte einen neuartigen Ansatz, um das Verhalten des Bakteriums im menschlichen Wirt direkt zu untersuchen.“
Die Forscher entschieden sich für die Untersuchung menschlicher Gewebeproben chronischer bakterieller Lungen- und Wundinfektionen. Mithilfe genetischer Sequenzierungstechnologien haben Whiteley und Cao die Mengen aller in den Bakterien vorhandenen mRNA-Typen gemessen. Die mRNAs kodieren die Proteine, die die ganze Arbeit in einer Zelle erledigen. Durch die Messung des mRNA-Spiegels eines Bakteriums kann man also auf das Verhalten des Bakteriums schließen.
Während P. aeruginosa über rund 6.000 Gene verfügt, fanden Whiteley und Cao heraus, dass ein bestimmtes Gen – bekannt als PA1414 – in menschlichen Gewebeproben stärker exprimiert wurde als alle anderen Tausend Gene zusammen. Die Werte waren so hoch, dass Cao und Whiteley zunächst dachten, die Menge an PA1414-mRNA könnte ein Artefakt sein – ein Fehler im Zusammenhang mit den Sequenzierungsmethoden.
„Dieses spezielle Gen wird in der Standardlaborumgebung nicht sehr stark exprimiert, daher war es erstaunlich, diese Werte zu sehen“, sagte Cao. „Und zu diesem Zeitpunkt war die Funktion des Gens unbekannt.“
Die Forscher fanden auch heraus, dass ein niedriger Sauerstoffgehalt die hohe Expression des Gens fördert. Dies ist ein häufiges Umweltmerkmal bakterieller Infektionen, da Bakterien bei chronischen Infektionen häufig unter Sauerstoffmangel leiden. Weitere Tests zeigten, dass das Gen auch die Bakterienatmung unter Bedingungen mit niedrigem Sauerstoffgehalt reguliert.
Interessanterweise fanden die Forscher heraus, dass das Gen nicht für ein Protein, sondern für eine kleine RNA kodiert, die eine wichtige Rolle bei der Bakterienatmung spielt. Sie nannten die kleine RNA SicX (sRNA-Induktor chronischer Infektionen X).
Anschließend testeten die Forscher die Funktionen des Gens in verschiedenen Tierinfektionsmodellen. Sie beobachteten, dass sich die Bakterien bei chronischen Infektionen leicht im ganzen Körper ausbreiteten und systemische Infektionen verursachten, wenn SicX nicht vorhanden war. Durch den Vergleich konnten die Forscher feststellen, dass das Gen für die Förderung chronischer lokalisierter Infektionen wichtig ist. Darüber hinaus zeigten die Forscher auch, dass die Expression von SicX beim Übergang von einer chronischen zu einer akuten Infektion sofort abnahm, was darauf hindeutet, dass SicX möglicherweise als Biomarker für den Übergang von einer chronischen zu einer akuten Infektion dient.
„Mit anderen Worten, ohne die kleine RNA werden die Bakterien unruhig und machen sich auf die Suche nach Sauerstoff, weil sie atmen müssen, so wie wir atmen müssen“, sagte Whiteley. „Dieses Bedürfnis führt dazu, dass die Bakterien in den Blutkreislauf gelangen. Jetzt wissen wir, dass der Sauerstoffgehalt diesen Übergang reguliert.“
Eine bessere Anzeige, wann eine Infektion in den Blutkreislauf gelangen könnte, wäre ein Paradigmenwechsel bei der Behandlung.
„Wenn man vorhersagen kann, wann eine akute Infektion auftritt, könnte ein Patient zu Hause einen Diagnosetest durchführen, um festzustellen, ob und wann er möglicherweise eine Behandlung benötigt – bevor die Infektion lebensbedrohlich wird“, sagte Whiteley.
Die Studie liefert Antworten auf die seit langem bestehenden Fragen, wie und warum chronische Infektionen akut werden. Die Erkenntnisse der Forscher eröffnen auch Möglichkeiten zur Entwicklung von Therapeutika, die auf dieses spezifische molekulare Verhalten im Zusammenhang mit P. aeruginosa-Infektionen abzielen.
„Die chronische Pseudomonas-Infektion ist normalerweise sehr resistent gegen Antibiotika der ersten Wahl“, sagte Cao. „Indem wir auf diese kleine RNA abzielen, könnten wir möglicherweise den Lebensstil der Bakterien ändern, um sie anfälliger für Antibiotika-Behandlungen zu machen und eine bessere Beseitigung dieser gefährlichen Infektionen zu erreichen.“
Mehr Informationen:
Pengbo Cao et al, Eine kleine RNA von Pseudomonas aeruginosa reguliert chronische und akute Infektionen, Natur (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06111-7