Wissenschaftler entdecken grundlegende Regeln, wie das Dengue-Virus seine Mücken und Menschen infiziert

Von Mücken übertragene Virusinfektionen, die früher auf tropische Regionen beschränkt waren, breiten sich aus. Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation zufolge infiziert das Dengue-Virus jedes Jahr weltweit bis zu 400 Millionen Menschen, und es gibt keine Behandlungsmöglichkeiten für diese Krankheit.

Untersuchungen des Stowers Institute for Medical Research haben nun überraschende Strategien aufgedeckt, wie sich Dengue- und Hunderte anderer Viren in ihren Wirten vermehren. Diese Erkenntnisse könnten zur Entwicklung neuartiger antiviraler Behandlungsmethoden und Impfstoffe beitragen.

Die Studie wurde unter der Leitung von Stowers Predoctoral Researcher Luciana Castellano im Labor von Associate Investigator Ariel Bazzini, Ph.D., durchgeführt und verfügbar auf der bioRxiv Preprint-Server, erscheint in Molekulare Systembiologie am 22. Juli 2024. Die Forschung zeigt, dass das Genom des Dengue-Virus weniger effiziente Codons oder „Vokabular“ verwendet, um seine eigenen Proteine ​​herzustellen und dabei die Maschinerie des Wirts zur Replikation und Verbreitung zu nutzen.

Ein Codon ist eine Folge von drei Nukleotiden oder „Wörtern“ im genetischen Code, die bei der Herstellung von Proteinen helfen. Die Forscher fanden heraus, dass Hunderte anderer Viren ebenfalls „Wörter“ in ihrem genetischen Code verwenden, die bei ihren Wirten, den Mücken und Menschen, weniger effizient sind.

„Jetzt, da wir wissen, mit welchen Mitteln Dengue- und andere Viren unsere Zellen infizieren, haben wir Hinweise, wie wir möglicherweise dazu beitragen können, diese tödlichen Krankheiten zu verhindern“, sagte Bazzini.

„Während einer Infektion befinden sich Wirtszellen und virale Eindringlinge im Krieg“, sagte Castellano. „So wie beim Bau von Waffen müssen sowohl Viren als auch Zellen Proteine ​​herstellen, um kämpfen und sich verteidigen zu können.“

Das Dengue-Virus benötigt die in seinem einzelsträngigen RNA-Genom kodierten Proteine, um sich zu vermehren, kann sie aber nicht selbst produzieren. Das Virus muss die Proteinproduktionsmaschinerie der Wirtszelle nutzen. Daher vermuteten die Forscher, dass das Dengue-Virus Codons oder ein „Vokabular“ verwendet, das denen von Mücken und Menschen ähnelt.

„Der genetische Code ist für alle lebenden Organismen universell und enthält 64 Codons, die drei Nukleotide umfassenden ‚Wörter‘ der RNA, die die Aminosäuren festlegen, aus denen Proteine ​​bestehen“, sagte Bazzini.

Die Natur des genetischen Codes ermöglicht es, dass mehr als ein Codon dieselbe Aminosäure spezifiziert. Codons, die dieselbe Aminosäure spezifizieren, funktionieren wie Synonyme in der Sprache und werden synonyme Codons genannt.

Aber so wie jedes Synonym ein eigenständiges Wort ist, hat auch jedes synonyme Codon individuelle Eigenschaften, die die Effizienz einer Zelle bei der Proteinherstellung sowie die Stabilität von RNA beeinflussen können. Darüber hinaus kann ein bestimmtes synonymes Codon bei einer Spezies effizient und optimal sein, bei einer anderen jedoch ineffizient und nicht optimal.

Dieses Konzept wird Codon-Optimalität genannt. Das Bazzini-Labor untersucht den Codon-Optimalitätscode bei Menschen und anderen Wirbeltieren, und in dieser Studie stellten die Forscher zum ersten Mal fest, dass auch das Genom der Mücke seinem eigenen Optimalitätscode folgt.

Die Forscher stellten fest, dass das Denguevirus entgegen ihrer ursprünglichen Vorhersage dazu neigt, synonyme Codons zu verwenden, die bei seinen Wirten, den Mücken und Menschen, als weniger optimal gelten.

„Wir waren überrascht, dass das Denguevirus bevorzugt die weniger effizienten Codons des Wirts nutzt, möglicherweise als Strategie, einer antiviralen Reaktion des Wirts zu entgehen“, sagte Castellano.

„Viren häufen während der Infektion ihrer Wirte Mutationen an. Wir waren überrascht, als wir herausfanden, dass Mutationen im Genom des Dengue-Virus in Richtung dieser weniger effizienten Codons die Fitness des Dengue-Virus sowohl in Mücken- als auch in menschlichen Zellen erhöhten“, sagte Ryan McNamara, ein Bioinformatik-Analyst im Bazzini Lab, dessen Beitrag für diese Arbeit von entscheidender Bedeutung war.

Das Team analysierte Hunderte anderer den Menschen infizierender Viren und fand heraus, dass viele von ihnen, darunter HIV und SARS-CoV-2, im Vergleich zum Menschen bevorzugt weniger effiziente Codons verwenden. Dies deutet darauf hin, dass sie ein „ineffizientes“ Genom entwickelt haben, um die Ressourcen der Wirtszelle auf eine Weise zu nutzen, die dem Virus zugute kommt. Die konservierte Präferenz unter Viren hat Auswirkungen auf das Verständnis nicht nur der Evolution von Viren, sondern auch der Veränderungen der Wirt-Pathogen-Beziehung im Laufe der Zeit.

„Diese Arbeit hat unsere Denkweise über die Beziehung zwischen einem Virus und einer Wirtszelle grundlegend verändert“, sagte Bazzini.

„Wir hoffen, in Zukunft den Mechanismus besser zu verstehen, durch den Viren von der Nutzung dieser ineffizienten Codons profitieren und welche Moleküle Viren möglicherweise manipulieren, um die Kontrolle zu erlangen“, sagte Castellano.

Die Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention berichteten, dass Fälle von Dengue haben sich seit letztem Jahr in Amerika verdoppelt und warnen vor einem erhöhten Infektionsrisiko in den USA

„Da sich Mücken immer weiter in alle Welt ausbreiten, müssen wir ernsthaft darüber nachdenken, wie wir Dengue-Fieber und andere von Mücken übertragene Virusinfektionen bekämpfen können“, sagte Bazzini.