Wissenschaftler entdecken einen wichtigen Qualitätskontrollmechanismus bei der DNA-Replikation

Wenn sich Zellen im menschlichen Körper teilen, müssen sie zunächst genaue Kopien ihrer DNA erstellen. Die DNA-Replikation ist einer der wichtigsten Prozesse in allen lebenden Organismen und birgt das Risiko einer Mutation, die zum Zelltod oder Krebs führen kann.

Jetzt haben Biologen der Perelman School of Medicine der University of Pennsylvania und der University of Leeds in einer bahnbrechenden Entdeckung eine Multiprotein-„Maschine“ in Zellen identifiziert, die dabei hilft, das Anhalten oder Stoppen der DNA-Replikation zu steuern und so einen reibungslosen Ablauf sicherzustellen Fortschritt.

Die Entdeckung, veröffentlicht in Zellefördert das Verständnis der DNA-Replikation, hilft bei der Erklärung einer rätselhaften Reihe genetischer Krankheiten und könnte die Entwicklung zukünftiger Behandlungen für neurologische und Entwicklungsstörungen beeinflussen.

„Wir haben einen scheinbar entscheidenden Qualitätskontrollmechanismus in Zellen gefunden“, sagte der leitende Mitautor Roger Greenberg MD, Ph.D., der J. Samuel Staub, MD, Professor in der Abteilung für Krebsbiologie, Direktor des Penn Center for Genome Integrity und Direktor der Grundlagenforschung am Basser Center for BRCA bei Penn Medicine.

„Billionen Zellen in unserem Körper teilen sich jeden Tag, und dies erfordert eine genaue Replikation unserer Genome. Unsere Arbeit beschreibt einen neuen Mechanismus, der die Proteinstabilität bei der Replikation von DNA reguliert. Wir wissen jetzt etwas mehr über einen wichtigen Schritt in diesem komplexen biologischen Prozess.“ .“

Ein bleibendes Rätsel der DNA-Replikation mit „nacheilenden Strängen“.

Der DNA-Replikationsprozess wird von mehreren Proteinkomplexen mit hochspezialisierten Funktionen durchgeführt, darunter das Abwickeln der DNA und das Kopieren der beiden abgewickelten DNA-Stränge. Der Prozess ähnelt einem Fließband in einer Fabrik, bei dem Kugeln, die aus massiven, zerknitterten Datenketten bestehen, entwirrt werden, sodass bestimmte Teile zugeschnitten und kopiert werden können. Biologen wissen viel darüber, wie dieser Prozess beginnt und abläuft, wissen jedoch weniger darüber, wie er gestoppt oder unterbrochen wird.

Frühere Studien haben Proteine ​​identifiziert, die die Replikation entlang eines DNA-Strangs – dem „Leitstrang“ – stoppen, indem sie die Zerlegung und Wiederverwertung von DNA-Replikationskomponenten auf diesem Strang induzieren. Wie die Replikation auf dem anderen Strang – dem „nacheilenden Strang“ – gestoppt wird, war bisher ein Rätsel.

In der Studie verwendeten die Forscher Kryo-Elektronenmikroskopie, CRISPR-basierte Mutationsanalysen und andere fortschrittliche Techniken, um einen Proteinkomplex zu identifizieren, der eine zentrale Rolle beim Stoppen der Replikation des nacheilenden Strangs spielt.

Sie zeigten, dass diese aus vier Proteinen bestehende Maschine, die sie 55LCC nennen, an DNA und den damit verbundenen Replikationskomplex bindet. Angetrieben von zwei motorähnlichen Enzymen namens ATPasen scheint 55LCC den eng gefalteten Replikationskomplex zu entfalten, sodass er von proteinspaltenden Enzymen zerhackt und beseitigt werden kann.

Die Experimente legten nahe, dass diese Stopp- oder Pausenfunktion von 55LCC für den reibungslosen Ablauf der DNA-Replikation entscheidend ist. Wenn 55LCC fehlt, so stellten die Forscher fest, ist es wahrscheinlich, dass die Replikation stecken bleibt und betroffene Zellen ihre Teilung einstellen.

„Wir sehen schließlich massive Veränderungen der Genomstabilität in diesen Zellen, da sich ihre Chromosomen während der Zellteilung nicht richtig trennen“, sagte Greenberg.

Die Forscher vermuten, dass 55LCC nicht nur an der Regulierung des DNA-Replikationsprozesses im Zusammenhang mit der Zellteilung beteiligt sein könnte, sondern auch, wenn DNA-schädigende Läsionen die Replikation blockieren.

Klinische Relevanz einer grundlegenden wissenschaftlichen Entdeckung

Vererbte Mutationen in Enzymen, die an der Bildung von 55LCC beteiligt sind, sind bekanntermaßen mit Kindheitssyndromen wie Hörverlust, kognitiven und Bewegungsstörungen sowie Epilepsie verbunden. Die Wissenschaftler zeigten in ihren Experimenten, dass diese krankheitsverursachenden Mutationen dazu neigen, die strukturelle Stabilität von 55LCC zu verringern oder seine Wechselwirkungen mit anderen Proteinen zu beeinträchtigen.

„Diese Arbeit markiert hoffentlich den Beginn eines tieferen Verständnisses dieser schweren neurologischen Entwicklungssyndrome“, sagte Greenberg. „Letztendlich könnten die Implikationen dieses Ergebnisses weitreichender sein. Es könnte zu Möglichkeiten führen, die klinischen Probleme zu mildern, die mit Syndromen verbunden sind, die auf eine 55LCC-Dysfunktion zurückzuführen sind, zu denen Epilepsie, Hörverlust, geistige Behinderung und Knochenmarksinsuffizienz gehören.“

55LCC könnte sich auch als allgemeineres Werkzeug für das Proteinrecycling erweisen – ein weiterer Prozess, der für die Gesundheit von Zellen von entscheidender Bedeutung ist. Greenberg und sein Team untersuchen weiterhin, wie 55LCC funktioniert und reguliert wird, einschließlich des Verständnisses des genauen Signals, das 55LCC anweist, aktiv zu werden und mit der Entfaltung eines DNA-Replikationskomplexes zu beginnen.