Trypanosom ist ein einzelliger Parasit, der aufgrund seiner Beteiligung an der Entstehung der Schlafkrankheit beim Menschen und einer ähnlichen Krankheit bei Rindern einen erheblichen menschlichen und wirtschaftlichen Tribut fordert. Der hauptsächlich in ländlichen Gebieten Afrikas vorkommende Parasit wird durch die Tsetsefliege auf Menschen oder Rinder übertragen. Es gibt keinen Impfstoff gegen die Krankheit und die derzeitigen Behandlungen sind aufgrund der Resistenz der Parasiten gegen bestehende Medikamente schwierig und unwirksam.
Fortgeschrittene Forschung von Prof. Shulamit Michaeli von der Goodman Faculty of Life Sciences der Bar-Ilan-Universität, kürzlich veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation, bietet eine neue Strategie zur Bekämpfung der Krankheit. Die Forschung wurde in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern aus der Gruppe der Nobelpreisträgerin Prof. Ada Yonath vom Weizmann Institute of Science durchgeführt, einer Expertin für die räumliche Struktur des Ribosoms.
Der neue Ansatz basiert auf der Schädigung des Ribosoms des Trypanosoms. Das Ribosom fungiert in allen lebenden Zellen als Fabrik für die Produktion von Proteinen und besteht aus sehr langen RNA-Ketten und vielen verschiedenen Proteinen. Eine schädigende Produktion der Proteine im Parasiten führt zu einer Verzögerung seines Wachstums und damit zu seinem Tod.
In der RNA des Ribosoms des Parasiten gibt es Dutzende chemische Veränderungen (Modifikationen), die durch kleine RNA-Moleküle verursacht werden, die sich im Bereich des Zellkerns befinden, in dem Ribosomen produziert werden. Eine dieser Modifikationen, bekannt als Pseudouridin, stabilisiert RNA-Moleküle, einschließlich der ribosomalen RNA.
Das heißt, wenn auch nur ein einziges spezifisches Pseudouridin fehlt, kann sich der Parasit nicht vermehren und bei einer damit infizierten Person oder einem damit infizierten Tier die Krankheit verursachen. Interessanterweise spielt Pseudouridin eine zentrale Rolle bei der Zusammensetzung der künstlich kodierten RNA, die der Coronavirus-Impfstoff enthält.
Die Forscher in der Gruppe von Prof. Michaeli zeigten, dass die Deletion nur eines Pseudouridins aus dem Ribosom des Parasiten zum Verlust eines Strukturproteins im Ribosom führt und dadurch seine Fähigkeit zur Produktion mehrerer spezifischer Proteine sowie sein Wachstum beeinträchtigt.
Die Ergebnisse der Studie zeigen, dass es in Zukunft möglich sein wird, RNA-basierte Medikamente zu entwickeln, die gezielt das Ribosom des Parasiten (und nicht das des menschlichen oder Rinderwirts) schädigen und so dessen Wachstum und die Entwicklung des Parasiten stoppen Krankheit. Das zukünftige Medikament zielt darauf ab, die spezifische Stelle des Ribosoms zu schädigen, an der sich das essentielle Pseudouridin befindet.
Eine weitere Neuerung in der Forschung hängt mit der Rolle von Pseudouridin bei der Bewältigung der sehr unterschiedlichen Wachstumstemperatur zwischen den beiden Wirten zusammen: der Tsetsefliege, deren Körpertemperatur 26 °C beträgt, und dem menschlichen Wirt, dessen Körpertemperatur 37 °C beträgt. Chemische Modifikationen stabilisieren das Ribosom bei erhöhten Temperaturen und verleihen ihm die Fähigkeit, bei einer Temperaturdifferenz von 11 °C während der Übertragung von der Fliege auf den Menschen zu funktionieren.
Der Satz an Modifikationen ändert sich während der Übertragung und ermöglicht es dem Ribosom des Parasiten, in den beiden verschiedenen Wirten zu funktionieren. Schäden an diesen Modifikationen machen die Fähigkeit des Ribosoms des Parasiten zunichte, die Hitzeunterschiede zwischen der Tsetsefliege und dem menschlichen Körper zu überleben.
Die Löschung des Pseudouridins beraubt den Parasiten sowohl seiner Entwicklungsfähigkeit als auch seiner Fähigkeit, die Übertragung vom Körper einer Fliege auf den Körper eines Säugetiers zu überleben. Diese Erkenntnisse bilden die Grundlage für die Entwicklung eines Medikaments, das die schwierigen medizinischen Probleme lösen kann, die durch den Trypanosomenparasiten und Parasiten derselben Familie verursacht werden, wie beispielsweise den Leishmania-Parasiten, der die Rose-von-Jericho-Krankheit verursacht, die auch in Israel aufgetreten ist.
„Diese Entwicklung ist spannend, weil sie die Rolle einer einzelnen Modifikation mit der Ribosomenstruktur und ihrer Funktion bei der Produktion neuer Proteine verknüpft“, sagt Prof. Michaeli.
Mehr Informationen:
K. Shanmugha Rajan et al., Ein einzelnes Pseudouridin auf rRNA reguliert die Ribosomenstruktur und -funktion im Säugetierparasiten Trypanosoma brucei, Naturkommunikation (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43263-6