Wissenschaftler entdecken den Schlüssel zur Wirksamkeit einer potenziellen natürlichen Krebsbehandlung

Mehrere zerbrechliche Fläschchen schlummerten zwischen Tausenden von Bakterienstämmen in einer Sammlung natürlicher Proben am Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology und enthielten etwas Unerwartetes und möglicherweise sehr Nützliches.

Schreiben im Tagebuch Naturchemische Biologie, beschrieb ein Team unter der Leitung des Chemikers Ben Shen, Ph.D., die Entdeckung zweier neuer Enzyme mit einzigartig nützlichen Eigenschaften, die bei der Bekämpfung menschlicher Krankheiten, einschließlich Krebs, helfen könnten. Die letzte Woche veröffentlichte Entdeckung bietet möglicherweise einfachere Möglichkeiten zur Untersuchung und Herstellung komplexer natürlicher Chemikalien, einschließlich solcher, die zu Arzneimitteln werden könnten.

Der Beitrag bakterieller Chemikalien zur Geschichte der Arzneimittelentwicklung sei bemerkenswert, sagte Shen, der am Institut das Natural Products Discovery Center leitet, eine der weltweit größten Sammlungen mikrobieller Naturstoffe.

„Nur wenige Menschen wissen, dass fast die Hälfte der von der FDA zugelassenen Antibiotika und Krebsmedikamente auf dem Markt natürliche Produkte sind oder von ihnen inspiriert sind“, sagte Shen. „Die Natur ist der beste Chemiker, um diese komplexen Naturprodukte herzustellen. Wir wenden moderne Genomtechnologien und Computerwerkzeuge an, um ihre faszinierende Chemie und Enzymologie zu verstehen, und dies führt zu Fortschritten in beispielloser Geschwindigkeit. Diese Enzyme sind das neueste aufregende Beispiel.“

Die vom Team entdeckten Enzyme haben einen beschreibenden – wenn auch unhandlichen – Namen. Sie werden „cofaktorlose Oxygenasen“ genannt. Das bedeutet, dass die bakteriellen Enzyme der Luft Sauerstoff entziehen und ihn in neue Verbindungen einbauen, ohne dass die typischen Metalle oder andere Cofaktoren erforderlich sind, um die notwendige chemische Reaktion auszulösen.

Diese neue Art der Synthese von Abwehrstoffen würde einen Überlebensvorteil verschaffen und es dem Organismus ermöglichen, Infektionen oder Eindringlinge abzuwehren. Und weil Enzyme für Chemiker das sind, was Bohrer oder Sägeblätter für einen Zimmermann sind, bieten sie Wissenschaftlern neue Möglichkeiten, nützliche Dinge zu schaffen, sagten die Erstautoren des Papiers, die Postdoktoranden Chun Gui, Ph.D. und Edward Kalkreuter, Ph.D .

Am unmittelbarsten löst die Entdeckung der Enzyme TnmJ und TnmK2 ein noch bestehendes Rätsel darüber, wie ein potenzielles Antibiotikum und eine Antikrebsverbindung, die das Shen-Labor erstmals im Jahr 2016 entdeckt hatte, Tiancimycin A, eine solche Wirksamkeit erreichte, sagten Gui und Kalkreuter.

Die Enzyme ermöglichen es den Bakterien, Verbindungen zu produzieren, die auf die DNA abzielen und diese aufbrechen, sagte Gui. Dies wäre äußerst nützlich bei der Bekämpfung eines Virus oder eines anderen Keims – oder bei der Abtötung von Krebs.

Tiancimycin A wird als Teil einer krebsgerichteten Antikörpertherapie entwickelt. Diese Art von kombinierten Antikörper-Wirkstoff-Therapeutika stellt einen schnell wachsenden neuen Ansatz zur Krebsbekämpfung dar. Ein entscheidender Schritt bei der Verwendung von Tiancimycin A als Nutzlast eines Antikörpers besteht jedoch darin, genug zu produzieren, um es in größerem Maßstab zu untersuchen. Das erwies sich als herausfordernd.

„Selbst nachdem wir Gene identifiziert hatten, die für die Kodierung von Tiancimycin A verantwortlich sind, konnten einige der für die Synthese erforderlichen Schritte nicht vorhergesagt werden“, sagte Gui. „Die beiden in der aktuellen Studie beschriebenen Enzyme sind höchst ungewöhnlich.“

Tiancimycin A wurde erstmals in einem bodenbewohnenden Bakterium gefunden, einer Art Streptomyces aus der Stammsammlung des Natural Products Discovery Center. Um seine mächtige chemische Waffe herzustellen, musste der Organismus ein Problem lösen. Es musste irgendwie drei hochstabile Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen aufbrechen und sie durch reaktivere Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen ersetzen. Lange Zeit konnten die Wissenschaftler nicht verstehen, wie den Bakterien dieses Kunststück gelang.

Um das Rätsel zu lösen, mussten in der 125.000 Bakterienstämme umfassenden Sammlung des Natural Products Discovery Center des Instituts weitere Tiancimycin A-ähnliche Naturstoff produzierende Bakterien gefunden und ihre Genome analysiert werden, um nach Hinweisen auf die Evolution zu suchen.

Die historische Sammlung war lange Zeit im Keller eines Pharmaunternehmens untergebracht und wurde über Jahrzehnte nach der Entdeckung von Penicillin im Rahmen der hoffnungsvollen Suche der wissenschaftlichen Gemeinschaft nach dem nächsten großen Antibiotikum zusammengetragen. Aus der Sammlung gingen im Laufe der Jahre mehrere historisch wichtige Medikamente hervor, darunter das Tuberkulose-Antibiotikum Streptomycin und das Organtransplantationsmedikament Sirolimus. Doch der Großteil der gefriergetrockneten Bakterienstämme der Sammlung ruhte unerforscht in ihren Glasfläschchen.

Im Jahr 2018 gewann Shen einen Wettbewerb für die Sammlung, damit sie in einem akademischen Umfeld umfassend untersucht und der Wissenschaft zugänglich gemacht werden konnte. Sein Team entwickelt nun Möglichkeiten, die Stämme zu untersuchen, ihre Genome zu lesen und die Informationen in einer durchsuchbaren Datenbank abzulegen, damit die wissenschaftliche Gemeinschaft darauf zugreifen kann.

Moderne Genomsequenzierungs- und Bioinformatiktechniken beweisen, dass es in jedem Bakterienstamm, den sie untersuchen, bis zu 30 interessante Gencluster geben kann, und viele von ihnen kodieren für Naturstoffe, die noch nie zuvor von Wissenschaftlern dokumentiert wurden, sagte Shen, der Mitglied der ist UF Health Cancer Center.

Die Entdeckung der neuen Cofaktor-freien Enzyme sei nur das jüngste Beispiel für den chemischen Reichtum, der in der Sammlung des Wertheim UF Scripps Institute zu finden sei, sagte Shen. Ihre Entdeckung hat neue Begeisterung für die weitere Erforschung der Gründe für die Entwicklung dieser einzigartigen Chemie und der Art und Weise entfacht, wie sie sich als nützlich erweisen könnte.

„Diese Veröffentlichung unterstreicht, wie viele Überraschungen die Natur noch für uns bereithält“, sagte Shen. „Sie kann uns viel über grundlegende Chemie und Biologie beibringen und uns mit den Werkzeugen und der Inspiration versorgen, die wir brauchen, um Laborergebnisse in Medikamente umzusetzen, die Auswirkungen auf die Gesellschaft haben und viele Menschen ansprechen.“ Probleme, mit denen die Menschheit konfrontiert ist.

Zu den Autoren der Studie „Cofactorless Oxygenases Guide Anthraquinone-Fused Enediyne Biosynthese“ gehören neben Shen, Gui und Kalkreuter auch Yu-Chen Liu, Ph.D.; Gengnan Li, Ph.D.; Andrew D. Steele, Ph.D.; Dong Yang, Ph.D. vom Wertheim UF Scripps Institute und Changsoo Chang, Ph.D., vom Argonne National Laboratory.