Wissenschaftler definieren den Prozess der Methylierung vollständig

Forscher der UNSW Sydney haben zum ersten Mal den wesentlichen zellulären Prozess, der als Methylierung bekannt ist, vollständig definiert. In einem Artikel veröffentlicht in der Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaftenbetont die bahnbrechende Studie die wesentliche Rolle, die Methylierung bei der Bildung von Proteinen spielt.

Methylierung ist eine chemische Reaktion, bei der ein kleines Molekül – eine sogenannte Methylgruppe – an DNA, Proteine ​​oder andere Moleküle angehängt oder „markiert“ wird. Der Methylierungsprozess kann das Verhalten einer Zelle beeinflussen, indem er beispielsweise die Entwicklung und Differenzierung von Stammzellen vorantreibt.

Gemeinsam haben Dr. Joshua Hamey und Professor Marc Wilkins von der School of BABS vollständig definiert, welche Proteine ​​in einer Hefezelle Methylgruppen tragen, wo sich die Markierung befindet und mit welchen Maschinen sie dort angebracht wurden.

„Es gibt einige Aspekte der Zelle, die schon seit einiger Zeit umfassend verstanden sind, wie zum Beispiel die DNA-Sequenz vieler Genome“, sagt Dr. Hamey, Hauptautor der Studie. Andere Systeme, etwa die chemische Markierung von Proteinen durch die Zelle, werden jedoch fast nie systematisch verstanden.

„Wir haben eine formale Methode verwendet, um genau herauszufinden, was wir über Methylierung nicht wissen“, sagt Dr. Hamey. Durch eine Durchsicht der gesamten vorhandenen Literatur zur Methylierung kamen die beiden zu dem Schluss, dass wir tatsächlich den Großteil dieses Prozesses kennen und es nur noch sehr wenig zu entdecken gibt.

„Wir haben ein nahezu vollständiges Bild dieses Systems vorgeschlagen“, sagt Dr. Hamey. „Und obwohl dies impliziert, dass es in diesem Bereich keine weiteren Details zu entdecken gibt, wirft es spannende neue Fragen über das System als Ganzes und die tatsächliche Wirkung dieses Methylierungs-Tags auf.“

Gibt es immer mehr zu entdecken?

„Bei unserer Arbeit geht es darum zu verstehen, wie Zellen Informationen verwalten und Entscheidungen treffen“, sagt Prof. Wilkins. „Das ist wichtig, da Zellen ständig Entscheidungen treffen, um sich an Veränderungen in der Umgebung anzupassen, ihre Aktivitäten zu ändern, weiter zu wachsen oder zu sterben.“

Seit einiger Zeit ist bekannt, dass Proteine ​​innerhalb einer Zelle mit kleinen Molekülen markiert werden können, die als Informations- oder Dateneinheiten dienen. Aber bis jetzt wussten wir noch nie, wie viele Protein-Tags irgendeiner Zelle die Zelle hat und welche Mechanismen die Zelle verwendet, um sie dort anzubringen.

Das Methylierungssystem umfasst Enzyme, die ein anderes Protein modifizieren, indem sie ein kleines Molekül, in diesem Fall eine Methylgruppe, hinzufügen und es „markieren“. Das Hinzufügen von Methylgruppen kann die Wirkungsweise einiger Moleküle im Körper beeinflussen, und Veränderungen der Methylierungsmuster von Genen oder Proteinen können das Risiko einer Person für die Entwicklung bestimmter Krankheiten, einschließlich Krebs, beeinflussen.

„Das ist der Raum, in dem wir schon sehr lange experimentell arbeiten“, sagt Prof. Wilkins. „Mein Ziel war es, diese besondere Art der Zellveränderung zu charakterisieren [methylation]aber mit einem Fokus auf die Arbeit in Hefe als Modellorganismus für menschliche und tierische Zellen.

Im Laufe der Jahre entdeckten Prof. Wilkins, Dr. Hamey und andere auf diesem Gebiet tätige Personen weitere Merkmale dieses Prozesses, bis schließlich der Punkt erreicht wurde, an dem immer weniger Merkmale identifiziert wurden.

„Ab einem bestimmten Punkt konnten wir umso weniger finden, je mehr wir versuchten“, sagt Dr. Hamey. „Das bestehende Paradigma in diesem Bereich ist, dass es immer mehr zu entdecken gibt. Aber dieser Artikel stellt diese Idee in Frage.“

Definition des Methylierungssystems

Gemeinsam analysierten Dr. Hamey und Prof. Wilkins systematisch die gesamte vorhandene Literatur zum Prozess der Methylierung in Hefe. „Wir haben einen Weg gefunden, die Beweise dafür und dagegen zu katalogisieren, dass es im biologischen System der Methylierung ‚mehr‘ zu entdecken gibt“, sagt Prof. Wilkins.

Bei jedem Methylierungsprozess besteht eine Verbindung zwischen zwei Proteinen (dem Enzym, das die Methylgruppe trägt, und dem Protein, das methyliert wird), die die Kerneinheit dieses Systems bilden. „Wenn es also noch mehr zu entdecken gäbe, gäbe es im Wesentlichen eine Wechselwirkung zwischen diesen beiden Proteinen, von der wir nichts wissen“, sagt Dr. Hamey.

„Wir konnten das Wissen über diesen Zusammenhang nutzen, um die vorhandenen Beweise zu katalogisieren und festzustellen, ob es weitere dieser Zusammenhänge gibt, die noch unbekannt sind – und wenn ja, wie viele.“

Durch diesen systematischen Prozess kamen sie zu dem Schluss, dass die Methylierung im Modellorganismus Hefe im Wesentlichen vollständig verstanden wurde.

Kontrolle des Zellwachstums und -verhaltens

Eine große Anzahl dieser Methylierungsereignisse ist sehr wichtig für die Steuerung der Reaktion der Zelle auf externe Signale sowie für die Signalübertragung innerhalb der Zelle. Diese Signalprozesse sind wichtig für die Kontrolle des Zustands der Zelle – insbesondere der Maschinerie, die Proteine ​​aufbaut.

„Als Ergebnis unserer systematischen Untersuchung können wir sagen, dass es bei diesem System offenbar hauptsächlich darum geht, die Art und Weise zu kontrollieren, wie die Zelle Proteine ​​herstellt, was für die Funktionsweise der Zelle von zentraler Bedeutung ist“, sagt Dr. Hamey.

Ein vollständiges Bild der Methylierung und ihrer wesentlichen Rolle bei der Proteinsynthese eröffnet neue Möglichkeiten, wie wir möglicherweise Aspekte des Zellwachstums und -verhaltens steuern können.

„Wir haben unsere Arbeit auf die Hefezelle konzentriert – die viele Ähnlichkeiten mit der menschlichen Zelle aufweist, aber einfacher zu untersuchen ist – und die Ergebnisse haben direkte Auswirkungen auf die Manipulation von Hefe beim Brauen, Backen und bei Biokraftstoffen sowie auf die Art und Weise, wie Hefe und Pilzinfektionen auftreten.“ bei Patienten – wie Candidiasis und Tinea – können möglicherweise behandelt werden“, sagt Prof. Wilkins.

„Darüber hinaus sind wir jetzt, da wir über diese vollständige Karte verfügen, in der Lage, systematische Fragen darüber zu stellen, warum sich dieses System entwickelt hat und welche Funktion es bei der Steuerung zentraler biologischer Prozesse hat“, sagt Dr. Hamey. „Das sind die Fragen, mit denen wir uns jetzt beschäftigen.“