Forscher der University of California San Diego und der UC Riverside haben den molekularen Weg, den das SARS-CoV-2-Virus verwendet, um menschliche Lungenzellen zu infizieren, weiter aufgeklärt und einen wichtigen Wirtszellenspieler identifiziert, der sich als neues und dauerhaftes therapeutisches Ziel für die Behandlung von COVID erweisen könnte -19.
Die Ergebnisse werden in der Ausgabe vom 23. Januar 2023 veröffentlicht PNAS.
Um in Wirtszellen einzudringen und sie zu infizieren, setzt das SARS-CoV-2-Virus seine charakteristischen Spike-Proteine ein, um an einen Zelloberflächenrezeptor namens Angiotensin-Converting-Enzym (ACE2) zu binden, wodurch die Expression eines anderen Enzyms namens Transmembrane Serine Protease 2 (TMPRSS2) ausgelöst wird bei der Erzeugung neuer Viruspartikel, die helfen, die Krankheit COVID-19 zu fördern.
Es wurde viel geforscht, um Wege zu finden, den ACE2/TMPRSS2-Weg zu hemmen oder zu stören, um die Replikation und Ausbreitung des SARS-CoV-2-Virus zu erschweren. In der neuen Studie heben Rana und Kollegen die Rolle eines anderen Enzyms hervor, eines, das ein neues therapeutisches Ziel und die Möglichkeit eines breiteren, nachhaltigen Schutzes sowohl gegen aktuelle als auch gegen noch entstehende COVID-19-Varianten bieten könnte.
Das Enzym wird als phosphorylierter CTD-interagierender Faktor 1 oder PCIF1 bezeichnet, der den Zelleintritt durch die Vermittlung von N6,2-O-Dimethyladenosin (m6Am)-Aktivität reguliert, einer evolutionär konservierten und reichlich vorhandenen mRNA-Modifikation. Die Forscher fanden heraus, dass PCIF1 die Stabilität sowohl von ACE2- als auch von TMPRSS2-mRNAs fördert und zwei wichtige Eintrittsfaktoren für SARS-CoV-2 und andere Coronaviren aufrechterhält.
„Im Grunde ist es so, als ob, sobald SARS-CoV-2 die Tür zu einer Zelle geöffnet hat, PCIF1 dabei hilft, die Tür offen zu halten“, sagte leitender Autor Tariq Rana, Ph.D., Distinguished Professor of Pediatrics an der UC San Diego School of Medizin und Fakultätsmitglied sowohl des Institute of Genomic Medicine als auch des Moores Cancer Center der UC San Diego Health.
Rana und Kollegen validierten ihre Ergebnisse anhand primärer normaler menschlicher Bronchialzellen, die die Lungenwege auskleiden und als Abwehrbarriere gegen Krankheitserreger wirken. Sie fanden auch, in dieser Veröffentlichung nicht beschrieben, positive Korrelationen zwischen den Expressionsniveaus von PCIF1 und ACE2/TMPRSS2 in menschlichem Lungengewebe.
Grundsätzlich, so der Forscher, deuten die Ergebnisse auf einen neuen Ansatz zur Reduzierung oder Blockierung von SARS-CoV-2-Infektionen hin. Derzeit wird Paxlovid (eine Kombination aus zwei antiviralen Medikamenten) zur Behandlung früher Fälle von COVID-19 eingesetzt. Es wirkt, indem es direkt auf das Virus selbst abzielt, kann jedoch an Wirksamkeit verlieren, wenn das Virus mutiert und neue besorgniserregende arzneimittelresistente Varianten entstehen.
Rana sagte, die neuen Ergebnisse sprechen für eine Arzneimittelentwicklung, die auf Wirtszellfaktoren wie PCIF1 und TMPRSS2 abzielt. „Dabei besteht weniger Potenzial für Arzneimittelresistenzen“, sagte Rana. „Und in Kombination mit Wirkstoffen, die auf Viren abzielen, könnte es einen synergistischen Effekt geben, der umfassender und effektiver vor dem Coronavirus schützt, sowohl vor aktuellen als auch vor neuen Stämmen.“
Mehr Informationen:
Lingling Wang et al, PCIF1-vermittelte Ablagerung von 5′-cap N 6 ,2′- O -dimethyladenosin in ACE2- und TMPRSS2-mRNA reguliert die Anfälligkeit für eine SARS-CoV-2-Infektion, Proceedings of the National Academy of Sciences (2023). DOI: 10.1073/pnas.2210361120