Wirksame Krebstherapie mit „Klick-Chemie“

In einer neuen Studie von Forschern des UCL und der Stanford University wurde eine wirksame Krebstherapie mithilfe der mit dem Nobelpreis ausgezeichneten „Klick-Chemie“ entwickelt, bei der Moleküle wie LEGO-Steine ​​zusammenklicken.

Die Studie, veröffentlicht in Naturchemieeröffnet neue Möglichkeiten für die Entwicklung modernster Krebsimmuntherapien in der Zukunft.

Das Forschungsteam entwickelte eine Krebstherapie mit drei Komponenten: Eine zielt auf die Krebszelle ab, eine andere rekrutiert ein weißes Blutkörperchen namens T-Zelle, um die Krebszelle anzugreifen, und eine dritte schaltet einen Teil der Abwehrkräfte der Krebszelle aus.

Bisher wurde diese Art der Drei-Komponenten-Therapie nur mithilfe eines komplexen Prozesses namens Protein Engineering entwickelt, bei dem DNA-Sequenzen für mehrere Proteine ​​kombiniert und in eine einzelne Zelle eingefügt werden.

Eine der von den Forschern entwickelten Drei-Komponenten-Therapien, bei der ein Enzym namens Sialidase verwendet wurde, um Zucker zu entfernen, mit dem sich die Krebszelle versteckt, war besonders wirksam bei der Abtötung von Brustkrebszellen in einer Schale. Die Forscher sagten, dies zeige, dass das Enzym – das erst seit kurzem in der Krebsforschung erforscht werde – das Potenzial habe, die Grundlage für Krebsmedikamente der nächsten Generation zu sein.

Erstautor Dr. Peter Szijj (UCL Chemistry) sagte: „Klick-Chemie ist eine schnellere und anpassungsfähigere Möglichkeit, diese multifunktionalen Antikrebsmittel herzustellen als Protein-Engineering. Es ist relativ einfach, Klick-„Griffe“ an Proteinen anzubringen, sodass Sie schnell viele Kombinationen ausprobieren können, um zu testen, was am besten funktionieren könnte. Beim Protein-Engineering benötigen Sie für jede Komponente einen separaten Mechanismus.“

Der leitende korrespondierende Autor Professor Vijay Chudasama (UCL Chemistry) sagte: „Da es sich bei Proteinen um große und komplexe Moleküle handelt, ist eine Kombination aus präziser Proteinmodifikation und zuverlässiger Klick-Chemie erforderlich, um sie auf kontrollierte Weise zusammenzufügen. Wir haben dies erreicht und gezeigt, dass unsere Strategie eine interessante Alternative zur Verwendung des klassischen Protein-Engineering-Ansatzes darstellt.“

„Wir hoffen, dass wir durch die Nutzung der Chemie zur Entwicklung neuartiger und hochentwickelter Multiprotein-Antikrebswirkstoffe Chemiker dazu inspirieren können, die typischen Grenzen der Disziplin zu überschreiten und sich an neuartigen Anwendungen in Bereichen wie medizinischer Bildgebung, Diagnostik und Krankheitstherapien zu beteiligen.“

Die Klick-Chemie beruht auf zwei Reaktionspartnern (Klickgriffen), die sich sehr schnell und selektiv aneinander binden können, ohne dass giftige Nebenprodukte entstehen. Diese Klickgriffe können an Proteine ​​angebracht werden, in diesem Fall mithilfe funktionalisierter Pyridazindione (PDs), sodass die Proteine ​​wie LEGO sauber zusammenklicken können.

Die Pioniere der Klick-Chemie wurden mit dem Nobelpreis für Chemie 2022 ausgezeichnet. Professor Carolyn R. Bertozzi von der University of Stanford, Mitautorin dieser neuesten Arbeit, war eine von drei Gewinnern des Preises für ihre Arbeit zur biorthogonalen Chemie – Klick-Chemie in lebenden Zellen.

Für die neue Arbeit haben Forscher am UCL zunächst zwei Antikörperfragmente zusammengeklickt – ein Fragment bindet an eine Krebszelle, ein anderes Fragment bindet an eine T-Zelle, sodass es die Krebszelle zerstört. Ähnliche durch Protein-Engineering hergestellte T-Zell-Engager sind bereits für den Einsatz beim Menschen zugelassen und werden in den USA und Europa zur Behandlung von Krebsarten wie dem multiplen Myelom, einem seltenen Blutkrebs, eingesetzt.

Anschließend fügte das Team eine dritte Komponente hinzu, einen Checkpoint-Inhibitor, der einen Teil der Abwehrkräfte einer Krebszelle aufhebt. Bei dieser Komponente handelte es sich entweder um ein PD-1-blockierendes Antikörperfragment, das bereits zur Behandlung spezifischer fortgeschrittener Formen von Haut- oder Lungenkrebs eingesetzt wird und Immunzellen wieder aktiviert, um Krebszellen anzugreifen; oder das experimentellere Sialidase-Enzym, das spezifische Zucker (Sialinsäuren) auf der Oberfläche der Krebszelle sowie auf der T-Zelle entfernt.

Diese Zucker, die in allen unseren Zellen vorhanden sind, werden in großen Mengen von Krebszellen produziert und helfen ihnen, sich vor unserem Immunsystem zu verstecken, indem sie sich nähernde Immunzellen abschalten.

Das Forschungsteam stellte fest, dass die Zugabe einer dieser Komponenten die krebstötende Wirksamkeit der Therapie verbesserte und dass die Zugabe von Sialidase besonders wirksam war.

Die Forscher fügten außerdem ein viertes Molekül, Biotin, hinzu, um zu visualisieren, wie gut die Komponenten an ihre jeweiligen Ziele binden. Sie sagten, dass dieses durch ein anderes kleines Molekül mit einer anderen Funktion ersetzt werden könnte – zum Beispiel um Nebenwirkungen zu minimieren, indem das Proteinkonstrukt maskiert wird, bis es sein beabsichtigtes Ziel erreicht: den Krebs.

In dem Artikel sagten die Forscher, dass der Einsatz der Chemie auf diese Weise zur Entwicklung von Krebstherapien „viel ungenutztes Potenzial zeige, das noch darauf wartet, entdeckt zu werden“.

Dieses Sialidase-Enzym enthaltende Therapeutikum muss nun an Tieren getestet werden, bevor mit Versuchen am Menschen begonnen werden kann.