Wie verschiedene Krebszellen auf wirkstoffliefernde Nanopartikel reagieren

Die Verwendung von Nanopartikeln zur Verabreichung von Krebsmedikamenten bietet eine Möglichkeit, Tumore mit großen Dosen von Medikamenten zu bekämpfen und gleichzeitig die schädlichen Nebenwirkungen zu vermeiden, die häufig mit einer Chemotherapie einhergehen. Bisher wurden jedoch nur eine Handvoll Krebsmedikamente auf Nanopartikelbasis von der FDA zugelassen.

Eine neue Studie von Forschern des MIT und des Broad Institute of MIT und Harvard könnte dazu beitragen, einige der Hindernisse für die Entwicklung von Arzneimitteln auf Nanopartikelbasis zu überwinden. Die Analyse des Teams der Wechselwirkungen zwischen 35 verschiedenen Arten von Nanopartikeln und fast 500 Arten von Krebszellen enthüllte Tausende von biologischen Merkmalen, die beeinflussen, ob diese Zellen verschiedene Arten von Nanopartikeln aufnehmen.

Die Ergebnisse könnten Forschern dabei helfen, ihre Partikel zur Wirkstoffabgabe besser auf bestimmte Krebsarten abzustimmen oder neue Partikel zu entwickeln, die sich die biologischen Eigenschaften bestimmter Arten von Krebszellen zunutze machen.

„Wir sind begeistert von unseren Ergebnissen, weil es wirklich erst der Anfang ist – wir können diesen Ansatz verwenden, um herauszufinden, welche Arten von Nanopartikeln am besten auf bestimmte Zelltypen abzielen, von Krebs bis zu Immunzellen und anderen Arten von gesunden und kranken Organzellen. Wir lernen, wie die Oberflächenchemie und andere Materialeigenschaften beim Targeting eine Rolle spielen“, sagt Paula Hammond, Professorin am MIT-Institut, Leiterin der Abteilung für Chemieingenieurwesen und Mitglied des Koch-Instituts für integrative Krebsforschung des MIT.

Hammond ist der leitende Autor der neuen Studie, die in erscheint Wissenschaft. Die Hauptautoren des Papiers sind Natalie Boehnke, eine MIT-Postdoc, die bald an die Fakultät der University of Minnesota wechseln wird, und Joelle Straehla, Charles W. und Jennifer C. Johnson Clinical Investigator am Koch Institute, eine Dozentin an der Harvard Medical School. und ein pädiatrischer Onkologe am Dana-Farber Cancer Institute.

Zell-Partikel-Wechselwirkungen

Hammonds Labor hat zuvor viele Arten von Nanopartikeln entwickelt, die verwendet werden können, um Medikamente an Zellen zu liefern. Studien in ihrem Labor und anderen haben gezeigt, dass verschiedene Arten von Krebszellen oft unterschiedlich auf dieselben Nanopartikel reagieren. Auch Boehnke, die Eierstockkrebs untersuchte, als sie in Hammonds Labor kam, und Straehla, die Hirntumoren untersuchte, bemerkten dieses Phänomen in ihren Studien.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass biologische Unterschiede zwischen Zellen die Variation ihrer Reaktionen antreiben könnten. Um herauszufinden, was diese Unterschiede sein könnten, entschieden sie sich für eine groß angelegte Studie, in der sie eine große Anzahl verschiedener Zellen untersuchen konnten, die mit vielen Arten von Nanopartikeln interagieren.

Straehla hatte vor kurzem von der PRISM-Plattform des Broad Institute erfahren, die es Forschern ermöglichen sollte, Tausende von Arzneimitteln für Hunderte verschiedener Krebsarten gleichzeitig schnell zu testen. Mit instrumenteller Zusammenarbeit von Angela Koehler, einer MIT-Professorin für Bioingenieurwesen, beschloss das Team, zu versuchen, diese Plattform anzupassen, um Zell-Nanopartikel-Wechselwirkungen anstelle von Zell-Wirkstoff-Wechselwirkungen zu untersuchen.

„Mit diesem Ansatz können wir darüber nachdenken, ob es etwas an der genotypischen Signatur einer Zelle gibt, das vorhersagt, wie viele Nanopartikel sie aufnehmen wird“, sagt Boehnke.

Für ihren Screen verwendeten die Forscher 488 Krebszelllinien aus 22 verschiedenen Ursprungsgeweben. Jeder Zelltyp ist mit einer einzigartigen DNA-Sequenz „barcodiert“, die es den Forschern ermöglicht, die Zellen später zu identifizieren. Für jeden Zelltyp sind auch umfangreiche Datensätze zu ihren Genexpressionsprofilen und anderen biologischen Eigenschaften verfügbar.

Auf der Nanopartikelseite stellten die Forscher 35 Partikel her, von denen jedes einen Kern hatte, der entweder aus Liposomen (Partikel aus vielen Fettmolekülen, die als Lipide bezeichnet werden), einem als PLGA bekannten Polymer oder einem anderen Polymer namens Polystyrol bestand. Die Forscher beschichteten die Partikel auch mit verschiedenen Arten von Schutz- oder Zielmolekülen, einschließlich Polymeren wie Polyethylenglykol, Antikörpern und Polysacchariden. Dadurch konnten sie den Einfluss sowohl der Kernzusammensetzung als auch der Oberflächenchemie der Partikel untersuchen.

In Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern des Broad Institute, darunter Jennifer Roth, Direktorin des PRISM-Labors, setzten die Forscher Pools von Hunderten verschiedener Zellen einem von 35 verschiedenen Nanopartikeln aus. Jeder Nanopartikel hatte eine fluoreszierende Markierung, sodass die Forscher eine Zellsortierungstechnik verwenden konnten, um die Zellen basierend darauf zu trennen, wie viel Fluoreszenz sie nach einer Exposition von entweder vier oder 24 Stunden abgaben.

Basierend auf diesen Messungen wurde jeder Zelllinie eine Punktzahl zugewiesen, die ihre Affinität für jedes Nanopartikel darstellt. Die Forscher verwendeten dann maschinelle Lernalgorithmen, um diese Werte zusammen mit allen anderen für jede Zelllinie verfügbaren biologischen Daten zu analysieren.

Diese Analyse ergab Tausende von Merkmalen oder Biomarkern, die mit der Affinität zu verschiedenen Arten von Nanopartikeln verbunden sind. Viele dieser Marker waren Gene, die für die zelluläre Maschinerie kodieren, die benötigt wird, um Partikel zu binden, sie in eine Zelle zu bringen oder sie zu verarbeiten. Von einigen dieser Gene war bereits bekannt, dass sie am Handel mit Nanopartikeln beteiligt sind, aber viele andere waren neu.

„Wir haben einige Marker gefunden, die wir erwartet hatten, und wir haben auch viel mehr gefunden, das wirklich unerforscht war. Wir hoffen, dass andere Menschen diesen Datensatz verwenden können, um ihre Sicht darauf zu erweitern, wie Nanopartikel und Zellen interagieren“, sagt Straehla.

Partikelaufnahme

Die Forscher wählten einen der von ihnen identifizierten Biomarker, ein Protein namens SLC46A3, für weitere Untersuchungen aus. Der PRISM-Screen hatte gezeigt, dass hohe Konzentrationen dieses Proteins mit einer sehr geringen Aufnahme von Nanopartikeln auf Lipidbasis korrelierten. Als die Forscher diese Partikel in Melanom-Mausmodellen testeten, fanden sie die gleiche Korrelation. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass dieser Biomarker Ärzten helfen könnte, Patienten zu identifizieren, deren Tumore eher auf Nanopartikel-basierte Therapien ansprechen.

Jetzt versuchen die Forscher, den Mechanismus aufzudecken, wie SLC46A3 die Aufnahme von Nanopartikeln reguliert. Wenn sie neue Wege finden könnten, um die zellulären Spiegel dieses Proteins zu senken, könnte dies dazu beitragen, Tumore anfälliger für Medikamente zu machen, die von Lipid-Nanopartikeln getragen werden. Die Forscher arbeiten auch daran, einige der anderen Biomarker, die sie gefunden haben, weiter zu erforschen.

Dieser Screening-Ansatz könnte auch verwendet werden, um viele andere Arten von Nanopartikeln zu untersuchen, die die Forscher in dieser Studie nicht untersucht haben.

„Der Himmel ist die Grenze in Bezug auf andere unentdeckte Biomarker da draußen, die wir einfach nicht erfasst haben, weil wir sie nicht untersucht haben“, sagt Boehnke. „Hoffentlich ist es eine Inspiration für andere, ihre Nanopartikelsysteme auf ähnliche Weise zu betrachten.“

Diese Geschichte wurde mit freundlicher Genehmigung von MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), eine beliebte Website, die Neuigkeiten über MIT-Forschung, -Innovation und -Lehre enthält.