Wie skaliert die Proteinproduktion in Zellen mit mehr als zwei Chromosomensätzen?

Die meisten Zellen von Menschen, Tieren, Pflanzen und Pilzen enthalten zwei Chromosomensätze mit bestimmten Chromosomenzahlen – beim Menschen beispielsweise gibt es zwei Sätze von 23 Chromosomen als Träger der Erbinformation. Aber auch polyploide Zellen mit mehr als zwei Chromosomensätzen kommen in der Natur häufig vor. Polyploidie trägt zur Evolution, funktionellen Spezialisierung oder zur Entstehung von Krankheiten bei.

Ob auch der Proteingehalt linear mit der Anzahl der Chromosomensätze steigt, hat ein Forscherteam um Professorin Dr. Zuzana Storchova von der Technischen Universität Kaiserslautern (TUK) untersucht. Die Ergebnisse der Studie wurden in der Fachzeitschrift veröffentlicht Naturkommunikation.

Mit der Anzahl der Chromosomensätze nimmt auch das Zellvolumen zu. Daher nutzt die Landwirtschaft die Polyploidie als Strategie, um größere Pflanzen und damit größere Früchte oder Erträge zu erhalten. Darüber hinaus spielt Polyploidie eine wichtige Rolle bei der Differenzierung vielzelliger Organismen, wo sie in einer entwicklungsbedingt streng kontrollierten Weise oder als Reaktion auf Stressbedingungen in spezialisierten Organen und Geweben auftritt. Polyploidie kann auch aus einem Fehler resultieren. Außerplanmäßige Polyploidie ist bei der Tumorentstehung üblich.

Bei schätzungsweise 37 % aller Krebserkrankungen beim Menschen kam es im Verlauf der Erkrankung zu einer Duplikation des gesamten Genoms. „Allgemein gilt Polyploidie als treibende Kraft in der Evolution und Tumorentstehung. Allerdings wissen wir nicht viel darüber, wie der Zellstoffwechsel damit korreliert“, fasst Storchova die Ausgangslage zusammen.

Um die Auswirkungen der Polyploidie besser zu verstehen, nutzten die Biologin und ihr Team Bäckerhefen als Modellorganismus, in denen dieser Zustand relativ stabil ist. Sie konzentrierten sich auf das Proteom, also die Gesamtheit der Proteine, die zu einem bestimmten Zeitpunkt in einer Zelle enthalten sind und die für das Funktionieren einer Zelle wichtig ist. Den Bauplan für die Proteine ​​liefert die auf den Chromosomen lokalisierte Erbinformation.

Die Forscher erzeugten Hefestämme, die sich in der Anzahl der Chromosomensätze in den Zellen unterschieden – von einfachen bis zu vierfachen Chromosomensätzen. Mittels Flüssigchromatographie-Tandem-Massenspektrometrie quantifizierten sie die Zusammensetzung des Proteoms und verglichen die Daten der verschiedenen Hefestämme. Die entscheidende Frage war: Enthalten Zellen mit vierfachem Chromosomensatz auch die vierfache Menge an Proteinen?

„Wir haben festgestellt, dass die Anzahl der Chromosomensätze und des Proteoms nicht linear skaliert. Die Zellen mit vierfachen Chromosomensätzen enthielten nur die dreifache Menge an Proteinen“, erklärt Galal Yahya, Ph.D., Erstautor der Studenten und ehemaliges Mitglied von Storchovas Forschungsgruppe. Der Koeffizient (0,75), der die beiden tatsächlich in Beziehung setzt, ist in der Biologie bereits bekannt und bezeichnet die allometrische Skalierungsbeziehung zwischen Stoffwechselrate und Körpermasse. Es nähert sich den physikalischen Grenzen des Lebens an. Beispielsweise steigt die Stoffwechselaktivität nicht unendlich an, je größer der Organismus wird, oder skaliert nicht linear mit der Größe eines Organismus.

„Im zweiten Schritt haben wir versucht zu verstehen, wie die Zellen mit erhöhter Anzahl an Chromosomensätzen die Proteinsynthese regulieren“, sagt Yahya, der mit einem Georg Forster-Stipendium der Alexander von Humboldt-Stiftung an die TUK kam. „Letztlich beobachteten wir, dass die zytoplasmatische Translation und die Ribosomenbiogenese mit zunehmender Ploidie zurückgingen. Diese Prozesse spielen eine entscheidende Rolle bei der Übersetzung genetischer Informationen und dem Zusammenbau von Proteinen aus Aminosäuren.“

Verantwortlich für das Herunterfahren der Proteinbiosynthese ist die sogenannte TOR-Kinase, die in allen eukaryotischen Organismen vorkommt und als zentraler Stoffwechselregulator gilt. Es reagiert zum Beispiel auf Umweltbelastungen. „Wir haben festgestellt: Je höher die Ploidie, desto weniger aktiv ist die TOR-Kinase“, erklärt Yahya. „Die Aktivitätsschwankungen führen auch zu einem weniger stabilen Zustand der Polyploidie.“

Abschließend untersuchte das Forschungsteam, ob die an Hefestämmen gemachten Beobachtungen auch für menschliche Zelllinien gelten. „Wir haben tatsächlich vergleichbare Ergebnisse erzielt. Allerdings hat diese Studie nicht alle Details umfassend genug geklärt. Wir sehen hier Potenzial für weitere Forschung“, so Storchova abschließend.