Wie sich E. coli gegen Antibiotika wehrt

Stellen Sie sich vor, Sie haben starke Halsschmerzen. Sie sind krank, Ihr Hals tut weh und ein Arztbesuch bestätigt, dass die Schmerzen auf eine bakterielle Infektion zurückzuführen sind. Sie bekommen ein Rezept für Antibiotika, mit denen Ihre Halsschmerzen schnell verschwinden. Sie sind froh, dass die Behandlung gewirkt hat – aber wie haben die Bakterien die Situation erlebt?

„Eine Antibiotikabehandlung schädigt die Bakterien. Diese Schädigung kann viele verschiedene Formen annehmen, ist aber häufig mit einer Schädigung des Erbguts, der DNA verbunden und löst eine SOS-Reaktion im Bakterium aus“, sagt Bergum von der Abteilung für Klinische und Molekulare Medizin.

Sie hat untersucht, wie das pathogene Bakterium Escherichia coli reagiert, wenn es kleinen, nicht tödlichen Mengen des Antibiotikums Ciprofloxacin ausgesetzt wird.

Ciprofloxacin ist derzeit eines der weltweit am häufigsten verwendeten Antibiotika. Seine Wirkung beruht auf einem Angriff auf die DNA der Bakterienzellen.

„Es bindet an ein Protein, das dabei hilft, die richtige Struktur der DNA aufrechtzuerhalten, indem es die DNA-Stränge schneidet und spleißt. Das ist notwendig, weil das Kopieren und Lesen von DNA Stress auf das DNA-Molekül ausübt“, erklärt Bergum.

Erste Reparaturen

Mit anderen Worten: Das Protein hält den DNA-Strang in Ordnung, während die Bakterienzelle weiter funktioniert. Wenn sich das Bakterium teilt, sorgt es dafür, dass die DNA-Replikation sicher und geordnet abläuft. Wenn sich das Antibiotikum jedoch an das Protein bindet, wird diese Funktion verhindert und es wird ziemlich chaotisch.

„Dann kommt es zu Schäden an der DNA, unter anderem zur Bildung einzelner Stränge unvollständiger DNA im Inneren der Zelle“, sagt Bergum.

Wenn sich diese Einzelstränge bilden, ist das, als würde man ein Streichholz unter einem Rauchmelder anzünden. Andere Proteine ​​erkennen die beschädigten DNA-Fragmente und der Alarm geht los. Für die Bakterienzellen ist das eine dramatische Situation, die auch mit bloßem Auge erkennbar ist.

„Alle Hände müssen arbeiten. Viele Aktivitäten der Bakterien, wie etwa die Replikation, werden auf Eis gelegt. Das spiegelt sich in der Formveränderung der Bakterien wider. Normalerweise sind E. coli-Bakterien stäbchenförmig, aber wenn sie Ciprofloxacin ausgesetzt werden, werden sie zu langen Filamenten. Die Bakterien konzentrieren sich nun auf die Reparatur der Schäden.“

Wenn der Schaden nicht einwandfrei behoben werden kann, geht es weiter mit dem nächsten Schritt.

„Wenn die Reparaturen wirkungslos bleiben, bleibt als letztes Mittel nur noch die Veränderung der DNA. Dann kommt es zur Mutation. Diese Reaktion hilft den Bakterien, sich anzupassen und resistent gegen Antibiotika zu werden“, sagt Bergum.

Resistenzentwicklung

Normalerweise wird eine Antibiotikakur in so hohen Dosen verabreicht, dass der Schaden an der DNA zu groß ist, um repariert zu werden. An der Abteilung für klinische und molekulare Medizin der NTNU möchten Forscher jedoch herausfinden, was passiert, wenn Bakterien durch ihre SOS-Reaktion tatsächlich den Kampf gegen das Antibiotikum gewinnen.

Um antimikrobiellen Resistenzen entgegenzuwirken, ist es wichtig, genau zu wissen, wie Reparaturprozesse und Mutationen ablaufen. Bergum und ihre Kollegen haben sich daher sowohl angesehen, wie die „SOS-Gene“ aktiviert werden, als auch, wie die Bakterien Proteine ​​und kleine Moleküle verwenden, um die durch das Antibiotikum verursachten Schäden zu reparieren.

Ihr Papier ist veröffentlicht im Journal Grenzen der Mikrobiologie.

„Wenn der Alarm ertönt, werden in der Zelle 60 verschiedene Gene aktiviert. Bisher ging man davon aus, dass die Gene zu unterschiedlichen Zeitpunkten aktiviert werden, d. h. zuerst werden die Gene aktiviert, die zur Produktion der Proteine ​​verwendet werden, die in der Anfangsphase der Reparaturarbeiten benötigt werden, und dann wird der nächste Satz Gene aktiviert.“

Die Forscher der NTNU stellten jedoch fest, dass alle Gene gleichzeitig aktiviert werden. „Die Regulierung findet nicht auf Genebene, sondern auf Proteinebene statt, und das ist neues Wissen“, sagt Bergum.

„Unsere Ergebnisse unterscheiden sich von denen anderer Studien. Das liegt vielleicht daran, dass wir die Bakterien in einem Bioreaktor gezüchtet haben, in dem wir die Wachstumsbedingungen vollständig kontrollieren. Dadurch sind unsere Ergebnisse leichter reproduzierbar.“

Beitrag zu neuen Medikamenten

Die Forscher haben Methoden verwendet, mit denen sie die Genaktivierung, Proteine ​​und kleine Moleküle messen können.

„Diese Studie ist die erste, die alle drei Ebenen der SOS-Reaktion gleichzeitig untersucht hat. Wir haben auch häufige Messungen durchgeführt, von einer Minute, nachdem die Bakterien den Antibiotika ausgesetzt wurden, bis zwei Stunden später. Dies ermöglicht ein gutes Verständnis des Zeitablaufs“, sagt Bergum.

Man könnte meinen, die Verhinderung der Resistenzentwicklung sei kein Problem, da man lediglich eine ausreichend hohe Dosis des Antibiotikums sicherstellen müsse. Doch so einfach ist es laut Bergum nicht.

„Bei der Behandlung einer Infektion werden nicht alle Bakterien in gleichem Maße dem Antibiotikum ausgesetzt. Dies könnte daran liegen, dass verschiedene Gewebe die Antibiotika unterschiedlich aufnehmen und dass manche Bakterien von Natur aus resistenter sind. Daher können manche Bakterien eine Resistenz entwickeln.“

Auch in der Natur können Bakterien Resistenzen entwickeln.

„Im Wasser und Abwasser sind viele Antibiotika enthalten, allerdings in geringen Dosen. Deshalb ist es wichtig, den Einsatz von Antibiotika zu reduzieren“, sagt Bergum.

Die neuen Erkenntnisse über die Funktionsweise der SOS-Reaktion werden bei der Entwicklung neuer Medikamente hilfreich sein.

„Die Welt braucht neue Antibiotika und mehr Wissen über die Mechanismen der Resistenz. Indem wir mehr darüber lernen, wie die SOS-Reaktion funktioniert, können wir Substanzen entwickeln, die diese Mechanismen angreifen. Diese Substanzen, sogenannte Inhibitoren, können dann zusammen mit Antibiotika wie Ciprofloxacin verabreicht werden, um die Entwicklung einer Resistenz zu verhindern“, sagt Bergum.