Um als robuste Barriere gegen Krankheitserreger zu fungieren und gleichzeitig benötigte Nährstoffe aufzunehmen, muss sich die Darmschleimhaut täglich regenerieren, um der Aufgabe gewachsen zu sein. Die im Darm ansässigen Stammzellen sind dafür verantwortlich, diesen Bedarf an ständiger Reparatur und Auffüllung zu decken, aber jede Stammzelle steht vor Entscheidungen, die von den allgemeinen Bedingungen des Darms und den aktuellen Bedürfnissen abhängen. Fehlentscheidungen und schlechte Koordination können zu Darmerkrankungen oder Krebs führen.
Eine neue Studie legt nahe, dass Stammzellen in der Lage sind, Hinweise aus ihrer Umgebung zu integrieren und ihr Verhalten über das Gewebe durch Netzwerke von Gefäßen in ihrer unmittelbaren Umgebung zu koordinieren.
Rockefeller-Wissenschaftler fanden heraus, dass Lymphkapillaren – feine Gefäße, die Immunzellen transportieren und Flüssigkeiten aus Geweben ableiten – einen Signalknotenpunkt darstellen, der mit Stammzellen kommuniziert, um deren Aktivität zu regulieren. Unter molekularer Führung durch die Lymphgefäße produzieren die Stammzellen Tochterzellen, um die Darmschleimhaut neu zu bevölkern oder sich selbst zu erneuern, um die Stammzellreserve wieder aufzufüllen.
Die Ergebnisse, veröffentlicht in der Zeitschrift Zelle Stammzelle, liefern neue Erkenntnisse über primäre Darmkomponenten, deren gestörte Kommunikation zu Darmerkrankungen wie entzündlichen Darmerkrankungen beitragen kann. „Der Schlüssel zur Behandlung dieser Krankheiten wird darin bestehen, herauszufinden, wer in diesem Ökosystem mit wem spricht und wie wir die Kommunikationsnetzwerke zurücksetzen können“, sagt Rachel Niec, klinische Wissenschaftlerin im Labor von Elaine Fuchs.
Kommunikation in der Krypta
Die intestinalen Stammzellen befinden sich in sogenannten Krypten, die sich an der Basis dicht gepackter Vertiefungen in der Darmschleimhaut befinden. Die Stammzellen können sich erneuern und in der Krypta verbleiben oder sich in spezialisierte Zellen differenzieren, die dann aus der Krypta wandern, um die Darmschleimhaut wieder aufzufüllen. „Um zu verstehen, wie Stammzellen die Selbsterneuerung mit Differenzierung ausgleichen, brauchten wir ein vollständigeres Bild von Kryptennischen“, sagt Marina Schernthanner, Doktorandin im Fuchs-Labor.
Um die Krypta zu vergrößern, verwendete das Team eine Reihe von Techniken, darunter Einzelzell- und räumliche Transkriptomik, die es ihnen ermöglichten, Zelltypen an bestimmten Orten zu identifizieren und ihre Signalmoleküle zu untersuchen. Die Ergebnisse zeigten, dass Lymphkapillaren, die eine enge Verbindung mit den Stammzellen in der Krypta bilden, eine Reihe von Proteinen produzieren, von denen bekannt ist, dass sie für die Funktion der Stammzellen wichtig sind.
Ein zuvor unterschätztes Protein, REELIN, hat sich als Spitzenkandidat für die Vermittlung der Kommunikation zwischen Lymphgefäßen und Stammzellen herausgestellt. Durch die Manipulation der REELIN-Menge in im Labor gezüchteten organoiden Darmkulturen in einigen Experimenten und die genetische Unterdrückung in Mäusen in anderen fanden die Forscher heraus, dass REELIN das Regenerationsverhalten von Darmstammzellen direkt steuert.
Die Beteiligung des lymphatischen Systems an der Stammzellfunktion ist ein relativ neues Konzept. Eine frühere Studie des Fuchs-Teams zeigte, dass Lymphgefäße auch eng mit Stammzellen der Haut verbunden sind und eine Schlüsselrolle bei der Haarregeneration spielen. Dort sind es jedoch die Haarfollikel-Stammzellen, die an die Lymphkapillaren signalisieren. Durch die Kontrolle ihrer Wechselwirkungen mit den Lymphgefäßen synchronisieren die Stammzellen die Haarregeneration im gesamten Gewebe. „Dies deutet darauf hin, dass Lymphgefäße ein konserviertes Merkmal von Stammzellnischen sein können, aber ihre Beziehung zu Stammzellen ist wahrscheinlich auf die Bedürfnisse jedes Gewebes zugeschnitten“, sagt Niec.
Rachel E. Niec et al., Lymphgefäße fungieren als Signalknotenpunkt zur Regulierung der intestinalen Stammzellaktivität, Zelle Stammzelle (2022). DOI: 10.1016/j.stem.2022.05.007