Eine neue Studie eines Forscherteams der McGill University und der Vanderbilt University wirft Licht auf unser Verständnis der molekularen Ursprünge einiger Formen von Autismus und geistiger Behinderung.
Zum ersten Mal konnten Forscher erfolgreich Bilder des sich schnell bewegenden ionotropen Glutamatrezeptors (iGluR) beim Transport von Kalzium in atomarer Auflösung aufnehmen. iGluRs und ihre Fähigkeit, Kalzium zu transportieren, sind für viele Gehirnfunktionen wie das Sehen oder andere Informationen, die von Sinnesorganen stammen, von entscheidender Bedeutung. Kalzium führt auch zu Veränderungen in der Signalkapazität von iGluRs und Nervenverbindungen, bei denen es sich um wichtige zelluläre Ereignisse handelt, die zu unserer Fähigkeit führen, neue Fähigkeiten zu erlernen und Erinnerungen zu bilden.
iGluRs spielen auch eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung des Gehirns, und ihre Funktionsstörung durch genetische Mutationen führt nachweislich zu einigen Formen von Autismus und geistiger Behinderung. Grundlegende Fragen darüber, wie iGluRs durch den Transport von Kalzium biochemische Veränderungen in der Gehirnphysiologie auslösen, sind jedoch noch wenig verstanden.
In der Studie machten die Forscher Millionen von Schnappschüssen des iGluR-Proteins beim Transport von Kalzium und entdeckten unerwartet eine temporäre Tasche, die Kalzium an der Außenseite des Proteins einfängt. Anschließend beobachteten sie mithilfe hochauflösender elektrophysiologischer Aufnahmen, wie sich das Protein bewegte, während es Kalzium in die Nervenzelle transportierte.
„Die Ergebnisse sind wichtig, weil wir zum ersten Mal den Mechanismus beschreiben, durch den Kalzium transportiert wird, der letztendlich die zellulären Prozesse antreibt, die zu Lernen und Gedächtnis führen“, sagte Derek Bowie, Co-Direktor der Gruppe „Zellinformationssysteme“ an der Schule of Biomedical Sciences und McGills Hauptautor der Studie, veröffentlicht In Struktur- und Molekularbiologie der Natur.
Der entdeckte biologische Mechanismus ist nicht nur bei allen Säugetierarten erhalten, sondern findet sich auch in Organismen, die vor mehr als 500 Millionen Jahren vom Evolutionsweg des Menschen abgezweigt sind.
„Der ursprüngliche Entwurf des Proteindesigns war so gut, dass es den Anschein hat, als hätte die Evolution ihn nicht ändern müssen“, sagte Bowie.
„Die Visualisierung der winzigen Ionen und Wassermoleküle in der Kanalpore mithilfe der Kryo-EM-Technologie war eine erstaunliche Erfahrung. Sie zeigte eine alte Kalziumbindungstasche, die wir in Zusammenarbeit mit Bowie Lab aus funktioneller Sicht besser verstehen konnten.“
„Unsere Entdeckung ist von grundlegender Bedeutung für die Kalziumsignalisierung in Neuronen und wirft interessante Hypothesen über die synaptische Funktion auf, die in Zukunft durch Experimente überprüft werden könnten“, sagte Nakagawa, Hauptautor von Vanderbilt und Professor an der Abteilung für Molekulare Physiologie und Biophysik der School of Medicine.
Mehr Informationen:
Terunaga Nakagawa et al.: Das offene Tor des AMPA-Rezeptors bildet eine Ca2+-Bindungsstelle, die für die Regulierung des Ionentransports von entscheidender Bedeutung ist. Struktur- und Molekularbiologie der Natur (2024). DOI: 10.1038/s41594-024-01228-3