Wie entwickeln sich Genome zwischen Arten? Das Team untersucht die Schlüsselrolle der 3D-Struktur in männlichen Keimzellen

Eine von Wissenschaftlern der Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) und der University of Kent geleitete Studie deckt auf, wie die dreidimensionale Struktur des Genoms männlicher Keimzellen bestimmt, wie sich Genome im Laufe der Zeit entwickeln. Veröffentlicht in Naturkommunikation und an Nagetierarten durchgeführt, zeigt die Studie, dass die charakteristischen Ereignisse während der Produktion von Ei- und Samenzellen unterschiedliche Auswirkungen auf die Genomentwicklung haben, und eröffnet neue Forschungswege zum genetischen Ursprung der Genomstruktur in allen Organismen.

Der Vergleich der Genome vieler verschiedener Säugetierarten zeigt, dass zwar alle Arten einen weitgehend ähnlichen Katalog von Genen haben, diese jedoch für jede Art in einer anderen Reihenfolge angeordnet sind und unterschiedlich ein- und ausgeschaltet werden können. Diese Umlagerungen können die Genfunktion und -regulation beeinflussen und spielen daher eine Rolle bei evolutionären Veränderungen und bei der Definition der Artenidentität. Der letztendliche Ursprung dieser Umlagerungen war bisher ein Rätsel: Wo (in welchen Zelltypen) und wann (während der Entwicklung) entstehen sie? Entstehen sie als Nebenprodukt der normalen Umordnung von Genen zwischen Chromosomenkopien, die während der Meiose, dem zellulären Prozess zur Produktion von Gameten (Eizellen und Spermien), oder in einem anderen Stadium des Lebenszyklus auftritt?

Jetzt zeigt eine Studie unter der Leitung von Wissenschaftlern der Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) und der University of Kent, dass die Spermienproduktion der Schlüssel dazu ist, wie Regionen des Genoms innerhalb und zwischen Chromosomen während der Evolution neu organisiert werden. Insbesondere vererbte chromosomale Umlagerungen sind mit physikalischen und biochemischen Prozessen verbunden, die spezifisch für die Endstadien der Spermienproduktion sind, nachdem die meiotischen Zellteilungen abgeschlossen sind.

Die gesamte DNA- oder Genomsequenz eines Individuums wird innerhalb der Zellkerne zu einer speziell zugeschnittenen und dynamischen 3D-Chromatinstruktur gefaltet, die bestimmt, welche Gene in jedem Zelltyp „angeschaltet“ und welche „abgeschaltet“ werden. Gameten werden von allen sexuell reproduzierenden Organismen durch einen als Meiose bezeichneten Prozess produziert, der eine Runde der Genomreplikation gefolgt von zwei aufeinanderfolgenden Zellteilungen umfasst, um haploide Zellen (Gameten) zu hinterlassen, die nur eine Kopie jedes Chromosoms tragen. Während der Meiose werden Gene zwischen den von Mutter und Vater geerbten Chromosomenkopien „gemischt“, ein Prozess, der als genetische Rekombination bekannt ist. Diese komplexen Ereignisse implizieren, dass das Genom auf präzise und streng regulierte Weise in Chromatin verpackt und entpackt werden muss.

„Unsere Arbeit zeigt, dass die Dynamik des Chromatin-Umbaus während der Bildung männlicher Gameten grundlegend für das Verständnis ist, welche Teile des Genoms im Zellkern nahe beieinander liegen und daher mit größerer Wahrscheinlichkeit an chromosomalen Umlagerungen zu unterschiedlichen Zeitpunkten beteiligt sind männlichen Spermatogenese“, sagt Dr. Aurora Ruiz-Herrera, außerordentliche Professorin an der Abteilung für Zellbiologie, Physiologie und Immunologie des Instituts für Biotechnologie und Biomedizin (IBB) der UAB.

Analyse von Genomumlagerungen bei Nagetieren

Um die Genomentwicklung zu untersuchen, verglich das Team die Genome von 13 verschiedenen Nagetierarten und „entschlüsselte“ die Umordnungen, die sie unterschieden. „Auf diese Weise konnten wir die Genomkonfiguration des gemeinsamen Vorfahren der Nagetiere ermitteln und die Orte der evolutionären Breakpoint-Regionen (EBRs) bestimmen, die an Genomumlagerungen beteiligt sind“, erklärt Dr. Marta Farré, Dozentin für Genomik an der School of Biosciences der Universität of Kent und Co-Leiter der Studie.

„Auffallenderweise wurden EBRs mit Regionen in Verbindung gebracht, die in späteren Stadien der Spermatogenese aktiv sind, wenn die sich entwickelnden männlichen Keimzellen als Spermatiden bezeichnet werden. Es wurde festgestellt, dass bei EBRs auftretende Umlagerungen DNA-Abschnitte aufbrechen und wieder zusammenfügen, die in der Spermatide physisch nahe beieinander liegen Zellkern“, sagt Dr. Peter Ellis, Dozent für Molekulargenetik und Reproduktion an der School of Biosciences der University of Kent und Co-Leiter der Studie.

Darüber hinaus waren EBRs nicht mit meiotischen Rekombinations-Hotspots assoziiert, was darauf hindeutet, dass diese Umlagerungen während der Meiose höchstwahrscheinlich weder bei Männern noch bei Frauen auftraten. Stattdessen wurden EBRs mit DNA-Schäden in Spermatiden korreliert.

Spermatiden sind Zellen, die sich in der Endphase der Spermienentwicklung befinden, nachdem die Zellteilung abgeschlossen ist – und die Ereignisse, die während dieses Prozesses auftreten, sind männlich spezifisch. Dies bringt daher die überraschende Implikation mit sich, dass Männchen und Weibchen hinsichtlich ihres Einflusses auf die Genomentwicklung nicht gleich sind. „Von allen Umlagerungen, die eine Maus von einer Ratte, einem Eichhörnchen oder einem Kaninchen unterscheiden, scheint die Mehrheit eher in einer Samenzelle als in einer Eizelle entstanden zu sein. Für mich zeigt dies, dass die männliche Keimbahn der Gesamtmotor von ist Evolution der Genomstruktur“, sagt Dr. Ellis.

„Wir zeigen, dass sich entwickelnde Spermien ein ‚Gedächtnis‘ früherer Genomkonfigurationen behalten. Es gibt DNA-Abschnitte, die früher Teil eines einzigen Chromosoms bei den gemeinsamen Vorfahren von Nagetieren waren, sich aber jetzt auf verschiedenen Chromosomen in der Maus befinden – und doch bewegen sich diese immer noch nahe beieinander gezielt in sich entwickelnden Spermien miteinander in Kontakt treten und körperlichen Kontakt herstellen“, sagt Dr. Marta Farré.

Warum in männlichen Keimzellen?

Die Autoren schlagen eine Erklärung für ihre Ergebnisse in den unterschiedlichen Ereignissen vor, die während der Produktion von Ei- und Samenzellen auftreten. Während sowohl Spermien als auch Eizellen während der Meiose die DNA neu mischen, werden die während dieses Prozesses entstandenen DNA-Brüche sehr genau repariert. Allerdings müssen Spermien ihre DNA auch auf ein winziges Volumen komprimieren, um in den Spermienkopf zu passen. Diese Verdichtung verursacht DNA-Brüche und verwendet eine fehleranfällige Methode, um die DNA zu reparieren. Einige dieser Fehler können zu genomischen Umlagerungen führen – was erklärt, warum die Spermienentwicklung ein kritischer Faktor bei der Genomentwicklung ist.

Auf der anderen Seite besteht ein derzeit ungelöstes Rätsel darin, warum einige Arten sehr stabile Genome mit wenigen Umlagerungen haben, während andere hochdynamische Genome mit mehreren Umlagerungen haben. „Unsere Arbeit deutet darauf hin, dass dies auf die Details zurückzuführen sein könnte, wo und wann die DNA während der Spermienproduktion gebrochen und repariert wird“, sagt Dr. Ruiz-Herrera.

Während die Studie an Nagetieren durchgeführt wurde, ist die Spermatogenese ein hochgradig konservierter Prozess, und daher wird dieses Prinzip wahrscheinlich im gesamten Baum des Lebens weit verbreitet sein, betonen die Forscher.

An dieser von der UAB und der University of Kent geleiteten Studie nahmen auch die Forschungsteams des Josep Carreras Leukemia Research Institute (IJC) und von Sequentia Biotech teil.