Wie eines der grundlegendsten Moleküle der Natur entsteht

Das Leben läuft auf Ribosomen. Jede Zelle auf der Erde benötigt Ribosomen, um genetische Informationen in alle Proteine ​​umzuwandeln, die der Organismus zum Funktionieren benötigt – und um wiederum mehr Ribosomen herzustellen. Den Wissenschaftlern fehlt jedoch immer noch ein klares Verständnis dafür, wie diese wichtigen Nanomaschinen zusammengesetzt sind.

Jetzt geben neue hochauflösende Bilder der großen ribosomalen Untereinheit Aufschluss darüber, wie das wohl grundlegendste Molekül der Natur in menschlichen Zellen zusammenwächst. Die Ergebnisse, veröffentlicht in Wissenschaftbringen uns einem vollständigen Bild der Ribosomenassemblierung einen Schritt näher.

„Wir haben jetzt eine ziemlich gute Vorstellung davon, wie die große ribosomale Untereinheit beim Menschen zusammengesetzt ist“, sagt Sebastian Klinge von Rockefeller. „Wir haben immer noch einige Lücken in unserem Verständnis, aber wir haben jetzt sicherlich eine viel bessere Idee als zuvor.“

Lösung der großen Untereinheit

Ribosomen wurden erstmals vor fast 70 Jahren bei Rockefeller entdeckt. Wissenschaftler haben inzwischen herausgefunden, dass sie aus zwei Untereinheiten bestehen: einer kleinen Untereinheit, bekannt als 40S, die für die Dekodierung der Boten-RNA verantwortlich ist, und einer großen Untereinheit (60S), die Proteinstücke zusammenhält. Aber das waren die allergrößten Striche. Die genauen Schritte, durch die diese komplexen Moleküle zu ihrer reifen Form zusammengesetzt werden, blieben lange Zeit ein Rätsel.

Klinges Herangehensweise an dieses größere Problem konzentriert sich seit langem darauf, herauszufinden, wie sich Ribosomen überhaupt bilden. Zu diesem Zweck war Klinges Labor eines der ersten, das Kryo-Elektronenmikroskopie einsetzte, um Aufnahmen eines nichtbakteriellen Ribosoms zu machen, das sich zu seiner endgültigen Form zusammensetzt, und das Labor hat seitdem einen noch detaillierteren Ansatz gewählt und mühsam Schnappschüsse reifender Ribosomen aneinandergereiht verstehen, wie diese Moleküle von einem Punkt ihrer Anordnung zum nächsten gelangen.

In den letzten Jahren haben Klinge und andere Wissenschaftler auf der ganzen Welt mehr als 200 Ribosomen-Assemblierungsfaktoren identifiziert und charakterisiert, die die Modifikation, Verarbeitung und Faltung von Ribosomen beeinflussen.

Für die aktuelle Studie konzentrierten sich Klinge und Kollegen auf die menschliche große ribosomale Untereinheit (60S). Aus Studien an Hefe wusste das Team bereits, dass die Bildung der großen Untereinheit das Zusammenschnappen zweier Vorläufer (einer 5S-rRNA und einer 32S-prä-rRNA) erfordert, aber „wir wollten alle Ereignisse wissen, die dafür erforderlich sind.“ “ sagt Arnaud Vanden Broeck, Postdoktorand in Klinges Labor. „Wir wollten erklären, wie die große Untereinheit in menschlichen Zellen aufgebaut und verarbeitet wird.“

Vanden Broeck und Klinge kombinierten neue Techniken, die eine Kombination aus Genom-Editierung und Biochemie umfassen, um hochauflösende Kryo-EM-Strukturen von 24 Zwischenprodukten des Zusammenbaus menschlicher großer ribosomaler Untereinheiten während ihrer Reifung zu erfassen. Die resultierenden Bilder zeigen, wie Montagefaktoren, verschiedene Proteine ​​und Enzyme, mit RNA-Elementen interagieren, um die Bildung und Reifung der 60S voranzutreiben. Zusammengenommen stellen die Ergebnisse ein nahezu vollständiges Bild davon dar, wie die große Untereinheit des Menschen zusammengesetzt wird.

„Sechzig Jahre lang hatten wir fast nichts über die Intermediates, die das menschliche 60S bilden – es war für uns so gut wie unsichtbar – und jetzt sind wir vom Nichts zu einer ziemlich guten Abdeckung übergegangen“, sagt Vanden Broeck und gibt zu, dass es sich um einige der seltensten handelt und die meisten vorübergehenden Schritte auf dem Weg zu den reifen 60ern sind dem Team möglicherweise entgangen und durch das Raster gefallen. „Wir haben noch viel Arbeit vor uns.“

Dennoch könnten wichtige Erkenntnisse der Studie bereits in verwandte Forschungsbereiche einfließen. Zu den entdeckten Zwischenschritten gehören beispielsweise Signalwege, die auf einen Zusammenhang zwischen dem Ribosomenaufbau und dem Zellstoffwechsel schließen lassen – was darauf hindeutet, dass ein vollständiges Verständnis der Ribosomen durchaus eine enge Zusammenarbeit mit Experten des Zellstoffwechsels erfordern könnte. Und der detaillierte Blick auf die Schritte der Ribosomenbildung, den die Studie liefert, könnte einen wichtigen Kontext für Wissenschaftler liefern, die Krankheiten untersuchen, die mit Ribosomenmutationen zusammenhängen.

Doch vorerst begnügen sich Klinge und Vanden Broeck damit, den erheblichen Sprung nach vorne zu bestaunen. „Es ist kein Rätselraten mehr“, sagt Klinge. „Wir können jetzt im Detail sehen, was passiert, wenn sich die große Untereinheit zusammenfügt. Es ist demütigend zu erkennen, dass wir endlich sehen können, was Ribosomen bildet und die Proteinbildung in all unseren eigenen Zellen antreibt.“