Eine Gallenblasenerkrankung bei Hunden, die mit der Ansammlung von anormalem Schleim einhergeht, ähnlich der bei menschlichen Patienten mit Mukoviszidose (CF) beobachteten Erkrankung, wird durch die falsche Expression des Gens verursacht, das beim Menschen mit CF assoziiert wird. Die Entdeckung könnte sowohl für menschliche CF-Patienten als auch für CF-Tiermodelle von Bedeutung sein.
Das Papier ist veröffentlicht im American Journal of Physiology – Magen-Darm- und Leberphysiologie.
Die Krankheit, Gallenblasenmukozele, wird durch die langsame Ansammlung von dickem, dehydriertem Schleim verursacht, der die normale Funktion der Gallenblase beeinträchtigt und schließlich zu einer Verstopfung und Ruptur führt. Mukozele tritt hauptsächlich bei Rassehunden auf – in den USA kommt sie am häufigsten bei Shetland Sheepdogs vor, während in Großbritannien Border Terrier am häufigsten betroffen sind.
„Wir haben diese Krankheit erst vor etwa 20 Jahren bei einer Handvoll Rassen beobachtet“, sagt Jody Gookin, Professorin für Innere Medizin bei Kleintieren an der North Carolina State University und korrespondierende Autorin der Studie. „Was meine Aufmerksamkeit erregte, war, wie ähnlich diese Gallenblasen denen in Tiermodellen von CF aussahen.“
Der dicke, unbewegliche Schleim, der bei Menschen mit CF in Verbindung gebracht wird, ist auf einen Defekt in einem Gen namens CFTR zurückzuführen, das für die Bildung von Kanälen in Epithelzellen verantwortlich ist, die dann Chlorid und Wasser absondern. Diese Kanäle schmieren die Zelloberfläche und halten den Schleim feucht und beweglich. Bei CF bedeutet das Fehlen dieser Schmierkanäle, dass der Schleim austrocknet und Lunge und Darm verstopft. Bei menschlichen Patienten füllen sich die Gallenblasen jedoch nicht mit ausgetrocknetem Schleim.
„Es gibt keine dokumentierten Fälle von natürlich vorkommender CF bei anderen Spezies als dem Menschen“, sagt Gookin. Aber wenn Forscher CF an Tiermodellen untersuchen, indem sie das CFTR-Gen ausschalten, entwickeln diese Tiere oft die gleiche Gallenblasenpathologie, die wir bei Hunden mit Mukozelenbildung sehen. „Das brachte uns zu der Frage, ob Hunde mit Mukozelen eine Mutation in CFTR haben – aber das war nicht der Fall. Was sie hatten, war ein Funktionsausfall von CFTR.“
Gookin führte eine vollständige Genomsequenzierung des Blutes von acht Shetland Sheepdogs mit Gallenblasenmukozele durch und verglich die Lage und Häufigkeit von Varianten im CFTR-Gen mit 115 Hunden aus 12 Rassen mit hohem Risiko für Mukozelebildung und 2.519 Hunden aus 340 Rassen mit geringem Risiko für Mukozelebildung. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen. Darüber hinaus wiesen die Hunde mit Mukozelebildung keine Mutationen in CFTR an Stellen auf, an denen Menschen mit CF sie haben.
„Das bedeutet, dass diese Hunde auf irgendeine Weise eine Funktionsstörung des CFTR-Kanals entwickeln, die nicht auf einem Defekt im Gen beruht“, sagt Gookin.
„Es könnte am Einfluss anderer Gene und Umweltfaktoren liegen, die die CFTR-Funktion beeinflussen. In unseren nächsten Schritten werden wir das gesamte Genom dieser Hunde untersuchen, um zu sehen, ob es andere Mutationen gibt, die eine Rolle spielen könnten – ob es noch etwas anderes in ihrem Genom gibt, das sie anfällig für die Entwicklung dieser Krankheit macht.“
„Am aufschlussreichsten ist für mich die Vorstellung, dass es möglich ist, eine CF-ähnliche Krankheit zu entwickeln, die nicht durch eine Mutation im CFTR-Gen verursacht wird. Die Identifizierung der zugrunde liegenden Ursache der CFTR-Dysfunktion bei Hunden mit Mukozelenbildung hat wichtige Auswirkungen auf Menschen, bei denen ähnliche Faktoren zu CF-ähnlichen Krankheiten beitragen könnten – oder sie offenbart neue Behandlungsziele für CF.“
Die Forschungstechniker Jenny Holmes und Stephen Stauffer, die Veterinärstudentin Nicole Torres-Machado, die ehemalige Veterinärstudentin Bryanna Meredith, der Postdoktorand Michael Vandewege, die Radiologin Gabriela Seiler, der Kleintierchirurg Kyle Matthews und die Dekanin des College of Veterinary Medicine Kathryn Meurs sind Co-Autoren der NC State. Steven Friedenberg von der University of Minnesota St. Paul und Lane Clark von der University of Missouri, Columbia, haben ebenfalls an der Arbeit mitgewirkt.
Mehr Informationen:
Jody L. Gookin et al., Erworbene CFTR-Dysfunktion liegt einer Mukoviszidose-ähnlichen Erkrankung der Gallenblase bei Hunden zugrunde, American Journal of Physiology – Magen-Darm- und Leberphysiologie (2024). DOI: 10.1152/ajpgi.00145.2024