Wie eine neue Klasse von Sulfonamiden wirksam die Übertragung von Malaria blockiert

Malaria ist eine verheerende Krankheit, mit 247 Millionen Fällen und 619.000 Todesfällen, die allein im Jahr 2021 gemeldet wurden. Malaria verursacht Fieber und eine grippeähnliche Erkrankung, die auftritt, wenn Menschen mit dem Parasiten Plasmodium falciparum infiziert sind, der von Mücken übertragen wird. Medikamente zur Behandlung von Malariasymptomen und Insektizide zur Abtötung von Malaria übertragenden Mücken haben sich in den letzten Jahrzehnten verbessert, aber der Parasit und die Mücken entwickeln sich weiter, um gegen diese Strategien resistent zu werden.

Daher besteht ein dringender Bedarf an neuen Malariamedikamenten, und ein Hauptziel besteht darin, die Ausbreitung des Parasiten zu verhindern, indem der Übergang vom Menschen zur Mücke blockiert wird, was von der sexuellen Phase des Lebenszyklus des Parasiten abhängt.

Das Baum-Labor identifizierte zusammen mit Kollegen am Imperial College London, UK, zuvor eine neue Klasse wirksamer Antimalaria-Verbindungen, die zu einer Familie von Sulfonamiden gehören. Diese Verbindungen töten den Parasiten nur, wenn er sich in einer bestimmten sexuellen Phase seines Lebenszyklus befindet, wodurch er schnell daran gehindert wird, eine Mücke zu infizieren, und somit jede nachfolgende menschliche Infektion verhindert wird.

In ihrem neuen Krankheitsmodelle und -mechanismen Artikel untersuchten Baum und Kollegen genau, wie diese Verbindungen funktionieren, was ein wesentlicher Schritt ist, bevor die Verbindungen für Tests an Patienten entwickelt werden können.

Die Hauptautorin der Arbeit, Dr. Sabrina Yahiya, kommentierte: „Die Bekämpfung der Übertragung von Parasiten vom Menschen auf die Mücke und wieder zurück ist entscheidend, wenn wir hoffen, das Ziel der weltweiten Ausrottung der Malaria zu erreichen. Wenn Sie nur einen symptomatischen Patienten behandeln, wenden Sie sich an dessen Symptome, aber vernachlässigen Sie das Problem der Ausbreitung von Malaria. Durch die Begrenzung der Übertragung können Sie jedoch die Ausbreitung von Malaria in einer Bevölkerung radikal eindämmen.“

Das Team begann mit der Züchtung menschlicher roter Blutkörperchen, die mit dem Malariaparasiten im Labor infiziert waren, und manipulierte dann die Parasiten, um in ihre sexuelle Lebensphase einzutreten. Die Wissenschaftler behandelten diese Parasiten dann mit einer der Sulfonamidverbindungen, um herauszufinden, auf welche Parasitenproteine ​​die übertragungsblockierenden Verbindungen abzielten. Dazu wandten die Wissenschaftler die „Klick-Chemie“ an, einen Ansatz, der 2022 mit dem Nobelpreis für Chemie ausgezeichnet wurde, um eine chemische Markierung an den Sulfonamidverbindungen anzubringen.

Diese Markierung würde dann alle Parasitenproteine ​​markieren, die mit ihnen in Kontakt kamen. Diese Technik identifizierte ein parasitäres Protein namens Pfs16, das die stärkste Bindung mit dem Medikament eingeht. Interessanterweise ist Pfs16 wichtig für die sexuelle Umwandlung des Malaria-Erregers. Das Team führte dann zusätzliche Experimente durch, um zu bestätigen, dass die Sulfonamide Pfs16 binden und vor allem seine Funktion blockieren.

Die Wissenschaftler wollten dann den genauen Punkt in der sexuellen Phase der Parasiten bestimmen, auf den die Sulfonamide abzielen. Nachdem sich Malariaparasiten im menschlichen Blut entweder zu männlichen oder weiblichen Formen entwickelt haben, können sie auf Mücken übertragen werden und sich, sobald sie sich im Mückendarm befinden, zu einer reiferen sexuellen Phase entwickeln.

Diese reifen männlichen und weiblichen Parasiten – ähnlich der menschlichen Eizelle und dem menschlichen Sperma – verschmelzen dann, um die sexuelle Fortpflanzung zu ermöglichen. Die neu reproduzierten Parasiten durchlaufen eine weitere Reifung und werden dann von der Mücke übertragen, um weitere Menschen zu infizieren. Der Prozess der sexuellen Reifung, der normalerweise im Mückendarm stattfindet, kann im Labor künstlich aktiviert werden und dauert insgesamt etwa 10–25 Minuten.

Die Autoren fanden heraus, dass die Sulfonamidverbindungen spezifisch auf männliche Parasiten abzielten und ihre sexuelle Reifung auf einzigartige Weise hemmten, wenn sie dem Parasiten innerhalb der ersten 6 Minuten des sexuellen Reifungsprozesses verabreicht wurden, während gleichzeitig das parasitäre Zielprotein Pfs16 eine wichtige Rolle spielt bei der Blockierung der Reifung männlicher Parasiten.

Durch die Identifizierung des Ziels und des Aktivitätsfensters der Verbindung liefert diese Arbeit ein genaueres Verständnis des Lebenszyklusstadiums des Parasiten, in dem diese Klasse von Sulfonamiden wirksam ist. Es unterstreicht auch die einzigartige Fähigkeit dieser Verbindungen, die sexuelle Reifung und damit die Übertragung von Malariaparasiten schnell zu blockieren, indem sie auf das wichtige Parasitenprotein Pfs16 abzielen.

Insgesamt haben Baum und Kollegen herausgefunden, wie diese neue Klasse von Malariamitteln den Parasiten daran hindert, die Geschlechtsreife zu erreichen, und somit ihre Ausbreitung von Mensch zu Mensch über einen Mückenstich. Dies ist ein wichtiger Schritt bei der Entwicklung wirksamer neuer Medikamente, um die massive Zahl neuer Malariafälle weltweit zu reduzieren.

Sobald diese Verbindungen gründlich entwickelt und getestet wurden, könnten sie Patienten mit Malaria zusammen mit bestehenden Therapien zur Behandlung ihrer Symptome verabreicht werden, um zu verhindern, dass der Parasit auf mehr Personen übertragen wird. Professor Baum erklärte auch, dass „die einzigartige Fähigkeit dieser Klasse von Sulfonamiden, die sexuelle Reifung des Parasiten mit fast sofortiger Wirkung wirksam zu blockieren, die direkte Abgabe der Verbindungen an die Mücke zu einer sehr attraktiven alternativen Verabreichungsstrategie macht.“

Diese aufregende alternative Strategie könnte erreicht werden, indem Moskitonetze oder Zuckerköder mit den Verbindungen beschichtet werden. Weitere Forschungen sind im Gange, um die Aktivität dieser Klasse von Sulfonamiden für die Verwendung entweder beim Menschen oder direkt bei Mücken zu erforschen und zu verfeinern, aber nichtsdestotrotz erweitert diese Studie die Breite der verfügbaren Strategien zur Verwendung im Kampf gegen Malaria.