Wie ein natürlicher Wirkstoff aus Seescheiden Krebs bekämpft

Zahlreiche Krebsmedikamente wirken, indem sie auf die DNA in Krebszellen abzielen und deren Vermehrung stoppen. Dennoch entwickeln Krebszellen gelegentlich Mechanismen, um den durch diese Medikamente verursachten Schaden zu reparieren, wodurch ihre Wirksamkeit verringert wird.

Daher wenden sich Ärzte zunehmend einem neuartigen Ansatz zur Krebsbehandlung zu, der sogenannten Präzisionsmedizin. Bei dieser Methode werden Medikamente ausgewählt, die genau auf die individuellen Merkmale der Krebserkrankung einer Person abgestimmt sind. Präzisionsmedizin erweist sich als besonders nützlich bei der Behandlung von Krebserkrankungen, die sich so entwickelt haben, dass sie konventionelle Behandlungsmethoden entziehen.

Trabectedin, ein vielversprechendes Medikament, das aus der Seescheide Ecteinascidia turbinata gewonnen wird, hat Potenzial bei der Bekämpfung von Krebserkrankungen gezeigt, die gegen herkömmliche Behandlungen resistent sind. Der genaue Wirkmechanismus ist jedoch bislang unklar.

Eine gemeinsame Anstrengung unter der Leitung von Dr. Son Kook und Professor Orlando D. Schärer vom Center for Genomic Integrity am Institute for Basic Science in Südkorea sowie Dr. Vakil Takhaveev und Professor Shana Sturla von der ETH Zürich, Schweiz, hat das beleuchtet Innenleben dieser mysteriösen Verbindung. Ihre Forschung ist veröffentlicht im Tagebuch Naturkommunikation.

Mithilfe hochempfindlicher COMET-Chip-Assays zur Erkennung von Brüchen im Genom von Zellen konnten IBS-Forscher nachweisen, dass Trabectedin dauerhafte Brüche in der DNA von Krebszellen induziert. Die Forscher zeigten, dass diese DNA-Brüche nur in Zellen mit einem hohen Grad an DNA-Reparatur gebildet werden, insbesondere in solchen, die einen Signalweg namens transkriptionsgekoppelte Nukleotid-Exzisionsreparatur (TC-NER) betreiben.

TC-NER ist ein wichtiger Mechanismus, der DNA-Schäden während der Transkription identifiziert und Reparaturprozesse initiiert, an denen zwei Endonukleasen ERCC1-XPF und XPG beteiligt sind. Der DNA-Schaden von Trabectedin stört diesen Prozess, indem er den anfänglichen Einschnitt durch ERCC1-XPF ermöglicht, aber die nachfolgende Aktion durch XPG blockiert und so den TC-NER-Prozess stoppt. Diese Störung des Reparaturprozesses führt zu langanhaltenden DNA-Brüchen, die letztendlich Krebszellen abtöten.

Die Analyse der durch Trabectedin induzierten DNA-Bruchmuster ergab, dass Brüche im gesamten Genom entstehen, jedoch nur an Stellen, an denen aktive Transkription und damit TC-NER stattfindet. Mithilfe dieser neuen Erkenntnisse über den Mechanismus, wie DNA-Brüche akkumuliert werden, versuchten die Forscher herauszufinden, wo im Genom diese Brüche auftreten. Dies führte zur Entwicklung einer neuen Methode namens TRABI-Seq (für TRABectedin-Induced break sequencing), die die genaue Identifizierung der Wirkungsorte von Trabectedin in der DNA von Tumorzellen ermöglicht.

„Dieser Einschnitt durch ERCC1-XPF erzeugt eine markierbare freie Hydroxylgruppe in der DNA, die es uns ermöglicht, DNA zu sequenzieren und diese Brüche zu lokalisieren“, erklärt Dr. Son.

TRABI-Seq wird an verschiedenen Krebszellen getestet, um die Wirksamkeit von Trabectedin bei der Bekämpfung von Tumoren mit fortgeschrittenen DNA-Reparaturfähigkeiten zu bestimmen, die häufig mit erhöhten Transkriptionsniveaus aufgrund der Onkogenaktivierung verbunden sind. Man hofft, dass diese Erkenntnisse dazu beitragen werden, Trabectedin sowohl als prädiktiven Marker zur Identifizierung gefährdeter Krebsarten als auch als therapeutische Option für eine präzise Behandlung zu positionieren. Mit seiner Fähigkeit, Tumore anzugreifen, die gegen herkömmliche Therapien resistent sind, könnte Trabectedin mit hochaktiven DNA-Reparaturfähigkeiten weitere Hoffnung im Kampf gegen arzneimittelresistenten Krebs geben.