Wie ein kritisches Enzym potenziell gefährliche Gene in Schach hält

Vielleicht haben Sie von der fantastischen „dunklen Seite des Genoms“ gehört. Dieser schlecht untersuchte Bruch der DNA, bekannt als Heterochromatin, macht etwa die Hälfte Ihres genetischen Materials aus, und Wissenschaftler beginnen jetzt, seine Rolle in Ihren Zellen zu enträtseln.

Seit mehr als 50 Jahren sind Wissenschaftler über das genetische Material verwirrt, das in dieser „dunklen DNA“ enthalten ist. Es gibt jedoch wachsende Beweise, die zeigen, dass seine ordnungsgemäße Funktion für die Aufrechterhaltung von Zellen in einem gesunden Zustand von entscheidender Bedeutung ist. Heterochromatin enthält Zehntausende von gefährlichen DNA, die als „transponierbare Elemente“ (oder TEs) bezeichnet werden. TEs bleiben in Heterochromatin in normalen Zellen stillschweigend „begraben“ – aber unter vielen pathologischen Bedingungen können sie „aufwachen“ und gelegentlich sogar in unseren regulären genetischen Code „springen“.

Und wenn diese Änderung einer Zelle zugute kommt? Wie wunderbar! Transponierbare Elemente wurden für neue Zwecke durch Evolutionsgeschichte kooptiert-zum Beispiel die RAG-Gene in Immunzellen und die Gene, die für die Entwicklung der Entwicklung der Plazenta und der Säugetierentwicklung erforderlich sind, wurden von TEs abgeleitet.

Aber TES mag auch unsere Gesundheit durcheinander bringen. In den letzten Jahren haben Wissenschaftler die Heterochromatinschwächung mit dem Altern, der Prämalignität, Krebs und Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.

„Sie können sich Heterochromatin als ein Gefängnis für transponierbare Elemente vorstellen“, sagt der Professor Anjana Rao, Ph.D. Naturstruktur- und Molekularbiologie Studie, mit wichtigen Mitarbeitern Professor Geoffrey J. Faulkner, Ph.D. der Universität von Queensland, Robert Crawford, Ph.D., von Biomodal (ehemals Cambridge Epigenetix) und Samuel Myers, Ph.D., Assistenzprofessor bei LJI. „Wenn Heterochromatin seine normale unterdrückende Funktion verliert, entkommen TES und parallel nimmt die Gesundheit von Zellen ab.“

Die neue Studie zeigt eine bemerkenswerte Möglichkeit, dass die Zellen uns vor TES schützen. Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen ein ganzes Proteinnetzwerk ausgenutzt haben, um die TE -Aktivität zu unterdrücken und sich gesund zu halten.

„Reaktivierte transponierbare Elemente können eine Menge genomischer Instabilität erzeugen“, sagt Hugo Sepulveda, Ph.D., ein pew lateinamerikanischer Postdoktorand, ehemaliger Ausbilder bei LJI und einer der beiden Co-First-Autoren der neuen Studie mit dem LJI-Lehrer Xiang Li, Ph.D.

„Selbst nur eine verstärkte Expression dieser Elemente kann die Expression in der Nähe von Genen beeinflussen, wie wir in unserem neuen Papier zeigen“, fügt Sepulveda hinzu. „Die reichliche Expression transponierbarer Elemente ist eine Signatur vieler Krankheiten, einschließlich zellulärer Seneszenz, menschlicher Altern, Autoimmunerkrankungen und vielen Arten von Krebsarten.“

Wie halten Zellen transponierbare Elemente unter Kontrolle?

Treffen Sie O-Glcnac Transferase (OGT), ein Enzym im Herzen vieler essentieller Zellfunktionen. Laut der neuen Studie ist OGT auch ein Hauptchoreograf, wenn es darum geht, TEs zu unterdrücken und die Genexpression reibungslos zu halten.

Für das neue Projekt nachuntersuchte die Forscher die Tatsache, dass OGT 2009 mit wichtigen Proteinen als TET -Enzyme interagiert. TET -Proteine ​​sind Teil der komplexen Maschinerie, die sicherstellen, dass unsere DNA in unseren Zellen korrekt modifiziert ist und dass unsere Zellen die richtigen Transkriptionsprogramme aktivieren.

TET -Proteine ​​sind am kritischen Zyklus von DNA -Modifikationen beteiligt, bei denen sie eine Rolle in einem Prozess spielen, der zur Entfernung von molekularen Markern führt, die sich an DNA befinden (ein Ereignis namens DNA -Demethylierung). Die am häufigsten vorkommenden DNA -Marker, die 5MC und 5HMC bezeichnet werden, sind normalerweise mit Transkriptions -Stummschaltungen bzw. Aktivierung verbunden. Forscher haben gezeigt, dass 5 mc mit Genen assoziiert ist, die „abgeschaltet“ sind, während 5HMC, vermittelt durch TET -Proteine, mit der Genexpression „eingeschaltet“ assoziiert ist.

Dieses epigenetische System „Ein/Aus“ gibt unseren Zellen die Flexibilität, auf Umweltveränderungen und Gesundheitsbedrohungen zu reagieren. Die DNA -Demethylierung hilft unseren Immunzellen in Aktion, wenn sie eine Bedrohung nachweisen.

Die DNA -Demethylierung ist normal, aber auch Zellen benötigen ein Gleichgewicht. Sie können keine Tet -Proteine ​​gleichzeitig jedes Gen aktivieren. In normalen Zellen beschränkt sich die Tet -Proteinaktivität auf die Gene, die in diesem bestimmten Zelltyp exprimiert werden müssen.

In der neuen Studie nutzten die Wissenschaftler die Sequenzierungstechnologie von Oxford Nanopore und andere hochmoderne Sequenzierungstechniken, um herauszufinden, wo OGT hereinkommt. Eine besonders wichtige und neue Technik, die sie verwendeten, heißt Duett EVOC. Diese Multiomics-Lösung, die das von Biomodal entwickelte 6-Base-Genom ermöglicht, war wichtig, um festzustellen, dass sich sowohl 5MC als auch 5HMC an denselben Stellen im Genom gleichzeitig veränderten.

Die Forscher fanden heraus, dass OGT Zellen durch Einschränkung der Tetaktivität schützt. Dies ist äußerst wichtig für die Steuerung der TE -Expression, da sie verhindert, dass die Stummschaltmodifikation 5MC in Heterochromatin in die Aktivierungsmodifikation 5HMC umgewandelt wird.

Ohne OGT an der Spitze rampt Tet -Proteine ​​an den falschen Stellen die DNA -Demethylierung und schalten zu viele Gene gleichzeitig ein, einschließlich intakter TEs, die normalerweise in unserem genetischen Material „begraben“ werden.

Nächste Schritte zum Verständnis von Krebserkrankungen, Autoimmunerkrankungen und mehr

Dieser Befund zeigt, wie sich die Nichtkodierregionen unseres Genoms aktivieren können, wenn die TET-Funktionen verändert werden. Das neue Verständnis der OGT-TET-Partnerschaft zeigt, dass diese Proteine, ihre vermittelten Markierungen und die TE-Expression unsere Zellen in großem Maße beeinflussen können.

„Wir betrachten diese Elemente als völlig ’still‘ und daher völlig inert, aber die Realität ist, dass die Zellen eine große und ständige Investition machen müssen, um Tes zu schweigen“, sagt Sepulveda.

Diese neue Forschung kann sich auch für die zukünftige Arzneimittelentwicklung als wichtig erweisen. Wissenschaftler haben zahlreiche Gene identifiziert, die mit Krebs verbunden sind, aber die Kontrolle ihrer Expression bleibt eine Herausforderung. Die neuen Ergebnisse deuten darauf hin, dass wir das Krebswachstum durch interessante neue Wege stoppen könnten, beispielsweise durch die Einschränkung der TE -Aktivität in Krebszellen.

„Wir wollen diese Aktivität kontrollieren, und wir haben möglicherweise eine Option über OGT und Tets“, sagt Sepulveda.

RAO betont, dass weitere Studien erforderlich sind, um zu untersuchen, wie OGT DNA -Modifikationen und TE -Expression kontrolliert – und wie die Dysregulation dieses Mechanismus zu Autoimmunerkrankungen, Krebsarten und anderen Krankheiten beiträgt.

Zusätzliche Autoren der Studie „OGT verhindert die DNA-Demethylierung und unterdrückt die Expression transponierbarer Elemente in Heterochromatin, indem sie die genomweite TET-Aktivität einschränken“, gehören Leo J. arteaga-vazquez, Isaac F. López-Moyado, Melina Brunell, Lot Hernandez, Xiaojing, Yua, Lot HomeNandez, Xiaojing yues, ah. Zhen Dong, Natasha Jansz, Fabio Puddu, Aurélie Modat, Jamie Scotcher, Páidí Creed, Patrick Kennedy und Cindy Manriquez.