Wie die innere Uhr unserer Zellen durch mechanische Kräfte beeinflusst wird

Lebende Organismen verfügen über einen internen biologischen Zyklus, der als zirkadiane Uhr bekannt ist und es ihnen ermöglicht, sich an Umweltveränderungen anzupassen, die durch die Erdrotation entstehen. Diese innere Uhr reguliert lebenswichtige physiologische Prozesse wie Schlaf, Stoffwechsel, hormonelle Schwankungen, Körpertemperatur und Blutdruck. Im Jahr 2017 wurde die Nobelpreis Der Titel in Medizin wurde an Forscher verliehen, die bedeutende Durchbrüche beim Verständnis der Mechanismen erzielten, die dieses komplexe System steuern.

Das ordnungsgemäße Funktionieren der zirkadianen Uhr ist für Lebewesen von entscheidender Bedeutung, damit sie ihre Physiologie auf die Veränderungen zwischen Tag und Nacht vorbereiten und sich daran anpassen können. Ein Beispiel für die Fehlausrichtung zwischen der zirkadianen Uhr und der äußeren Umgebung ist der sogenannte Jetlag, bei dem es bei Menschen zu physiologischen Störungen kommt, wenn sie innerhalb kurzer Zeit durch mehrere Zeitzonen reisen.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Xavier Trepat, einem ICREA-Forschungsprofessor und Leiter der Integrativen Zell- und Gewebedynamik am IBEC, hat bedeutende Fortschritte bei der Entschlüsselung des Innenlebens der zirkadianen Uhr gemacht. Sie haben erfolgreich den Mechanismus beschrieben, durch den äußere physikalische Kräfte die zirkadiane Uhr in Zellen stören. Diese Forschung, eine Zusammenarbeit zwischen IBEC und der Universität Pompeu Fabra in Barcelona, ​​wurde im veröffentlicht Zeitschrift für Zellbiologie.

YAP-Protein: Schlüssel zur Deregulierung der inneren Uhr als Reaktion auf physikalische Kräfte

Bei Säugetieren befindet sich die zentrale zirkadiane Uhr im Gehirn und wird hauptsächlich durch Licht reguliert. Allerdings besitzt jede Zelle ihre eigene individuelle innere Uhr, die die Mikroumgebung wahrnimmt und sich an sie anpasst.

„Neueste Studien haben gezeigt, dass mechanische Kräfte die Fähigkeit haben, die zirkadiane Uhr zu stören. Was wir jetzt präsentieren, ist der molekulare Mechanismus, durch den dies geschieht“, sagt Juan F. Abenza, Co-Erstautor der Studie und Forscher am IBEC.

Durch In-vitro-Experimente mit Mausfibroblasten, bei denen es sich um Bindegewebszellen handelt, die für die Aufrechterhaltung der strukturellen Integrität verantwortlich sind, haben die Forscher beobachtet, dass die Fehlregulation der zirkadianen Uhr mit dem YAP-Protein (Yes-Associated Protein) zusammenhängt. Interessanterweise steuert dieses Protein auch die Zellproliferation und hat Auswirkungen auf die Entstehung von Metastasen bei verschiedenen Krebsarten.

Das YAP-Protein dient als Konvergenzpunkt für externe mechanische Signale und ermöglicht es Zellen, die Starrheit ihrer Umgebung zu spüren. YAP liegt zunächst in inaktiver Form im Zytoplasma der Zellen vor und wird als Reaktion auf mechanische Reize aktiviert. Sobald es aktiviert ist, verlagert es sich in den Zellkern, wo es selektiv bestimmte „Ziel“-Gene beeinflusst und eine Reaktion auf den anfänglichen Reiz auslöst.

Forscher haben fortschrittliche Techniken wie konfokale Mikroskopie, Mikrofabrikation und maßgeschneiderte Computeranalyse eingesetzt, um die Funktionalität der zirkadianen Uhr auf zellulärer Ebene zu untersuchen. Durch die Anwendung kontrollierter mechanischer, biochemischer und genetischer Störungen auf Zellen haben sie herausgefunden, dass eines der von YAP beeinflussten „Ziel“-Gene Rev-erbα ist, ein zentrales Gen, das an der Regulierung der zirkadianen Uhr beteiligt ist.

„Wenn eine physikalische Kraft auf die Zelle einwirkt, verlagert sich das YAP-Protein vom Zytoplasma in den Zellkern und stört die zirkadianen Schwingungen, indem es das Rev-erbα-Gen beeinflusst“, sagt Leone Rossetti, Co-Erstautorin der Studie und Forscherin am IBEC.

Die Erkenntnis, dass YAP den Zellrhythmus verändert, verleiht der zirkadianen Uhrregulation eine neue Dimension. Es liefert Elemente, die helfen können, die Fehlfunktion der Uhr in Krebszellen und während des Alterungsprozesses zu erklären.