Wie die Geschichte menschlicher Populationen ihre Immunantwort beeinflusst

Während der COVID-19-Pandemie reichte das bei mit SARS-CoV-2 infizierten Menschen beobachtete klinische Spektrum von einer asymptomatischen Übertragung bis zum Tod. Forscher des Institut Pasteur, des CNRS und des Collège de France haben in Zusammenarbeit mit Forschern auf der ganzen Welt das Ausmaß und die Ursachen der Unterschiede in den Immunantworten auf SARS-CoV-2 in Bevölkerungsgruppen aus Zentralafrika, Westeuropa und Ostasien untersucht .

Sie zeigen, dass eine latente Zytomegalievirus-Infektion und menschliche genetische Faktoren, die durch natürliche Selektion gesteuert werden, zu Bevölkerungsunterschieden in der Immunantwort auf SARS-CoV-2 und der Schwere von COVID-19 beitragen. Das Verständnis der Faktoren, die solchen Bevölkerungsunterschieden zugrunde liegen, könnte dazu beitragen, das Patientenmanagement bei künftigen Epidemien zu verbessern.

Diese Ergebnisse wurden am 9. August 2023 in veröffentlicht Natur.

Die Abteilung Humanevolutionäre Genetik des Institut Pasteur unter der Leitung von Lluis Quintana-Murci untersucht, wie sich menschliche Populationen in ihren Immunreaktionen auf Infektionen unterscheiden. Diese Unterschiede können auf unterschiedliche Umwelteinflüsse oder auf vergangene Populationsgeschichten, einschließlich natürlicher Selektion, zurückzuführen sein und die Muster der genetischen Vielfalt menschlicher Gruppen prägen.

In dieser Studie untersuchten die Wissenschaftler das Ausmaß und die Ursachen der unterschiedlichen Reaktionen auf das SARS-CoV-2-Virus und konzentrierten sich dabei auf Bevölkerungsgruppen mit unterschiedlichem geografischen und ethnischen Hintergrund.

Während der COVID-19-Pandemie verursachte das SARS-CoV-2-Virus ein breites Spektrum klinischer Manifestationen, von einer asymptomatischen Infektion bis hin zu einer tödlichen Erkrankung. Obwohl das fortgeschrittene Alter nach wie vor ein primärer Risikofaktor ist, tragen auch das männliche Geschlecht, Komorbiditäten sowie verschiedene genetische und immunologische Faktoren des Menschen zur Schwere der Erkrankung bei. Um Unterschiede in den Immunreaktionen auf SARS-CoV-2 in menschlichen Populationen zu untersuchen, setzten Wissenschaftler Immunblutzellen von 222 gesunden Spendern aus Zentralafrika, Westeuropa und Ostasien dem Virus aus.

Mithilfe der Einzelzell-RNA-Sequenzierung wurden die SARS-CoV-2-Reaktionen von 22 Blutzelltypen analysiert. Diese Daten wurden dann mit serologischen und genetischen Informationen derselben Personen kombiniert, wodurch es möglich wurde, den Grad der Ungleichheit zwischen Populationen hinsichtlich ihrer Immunantworten auf SARS-CoV-2 zu beurteilen und beitragende Faktoren zu identifizieren.

Wissenschaftler haben rund 900 Gene identifiziert, die in verschiedenen Populationen unterschiedlich auf SARS-CoV-2 reagieren. Mithilfe statistischer genetischer Analysen zeigen sie, dass diese Unterschiede hauptsächlich auf Variationen in der Zusammensetzung der Blutzellen zurückzuführen sind: Der Anteil jedes Zelltyps unterscheidet sich von Population zu Population.

Wir wissen, dass die Zusammensetzung der Blutzellen durch Umweltfaktoren wie die Exposition gegenüber dem Zytomegalievirus (einer Infektion des Menschen aus der Herpesfamilie, die normalerweise harmlos ist) beeinflusst werden kann, und dass die Prävalenz des Zytomegalievirus zwischen den Bevölkerungsgruppen stark schwankt: Zentralafrikaner weisen im Gegensatz zu Zentralafrikanern eine Seropositivität von 99 % auf 50 % bei Ostasiaten und 32 % bei Europäern. Das Team fand heraus, dass die Umgebung eines Individuums, insbesondere eine latente Zytomegalievirus-Infektion, somit die Reaktion der Immunzellen auf SARS-CoV-2 beeinflusst.

Darüber hinaus haben die Wissenschaftler rund 1.200 menschliche Gene identifiziert, deren Expression als Reaktion auf SARS-CoV-2 unter der Kontrolle menschlicher genetischer Faktoren steht, und die Häufigkeit der Allele, die diese Gene regulieren, kann zwischen den untersuchten Populationen variieren. Mithilfe von Ansätzen der Populationsgenetik haben sie wiederkehrende Selektionsereignisse identifiziert, die auf Gene abzielen, die an antiviralen Funktionen beteiligt sind.

„Wir wissen, dass Infektionserreger einen starken Einfluss auf das Überleben des Menschen hatten und einen massiven Selektionsdruck ausübten, der die genetische Variation der Population geprägt hat. Wir zeigen, dass die natürliche Selektion in der Vergangenheit die gegenwärtigen Immunreaktionen auf SARS-CoV-2 beeinflusst hat, insbesondere bei Menschen in Ostasien.“ Abstammung, bei der Coronaviren vor etwa 25.000 Jahren einen starken Selektionsdruck erzeugten“, erklärt Maxime Rotival, Forscher in der Abteilung Humanevolutionäre Genetik des Institut Pasteur und Co-Letztautor der Studie.

Zwischen 1,5 % und 2 % des Genoms von Europäern und Asiaten sind Neandertaler-Ursprung. Es gibt zunehmend Hinweise auf Zusammenhänge zwischen der Abstammung der Neandertaler und der heutigen Immunität gegen Infektionen. Durch den Vergleich der 1.200 mit dem Neandertaler-Genom identifizierten Gene haben die Wissenschaftler Dutzende Gene entdeckt, die sowohl antivirale Mechanismen verändern als auch aus der alten Introgression zwischen Neandertalern und modernen Menschen (Homo sapiens) resultieren.

„Frühere Studien haben den Zusammenhang zwischen einigen der in unserer Studie identifizierten Gene und dem Schweregrad von COVID-19 gezeigt. Unsere umfassende bevölkerungsbasierte Studie unterstreicht den direkten Einfluss genetischer Varianten, die Immunantworten auf SARS-CoV-2 steuern, auf den Schweregrad von.“ „COVID-19. Es stellt auch Verbindungen zwischen vergangenen evolutionären Ereignissen wie der natürlichen Selektion oder der Beimischung von Neandertalern und den aktuellen Bevölkerungsunterschieden in Bezug auf Immunantworten und Krankheitsrisiko her“, erklärt Quintana-Murci, die auch Professorin am Collège de France und Co- letzter Autor der Studie.

„Durch die Identifizierung der genauen zellulären und molekularen Wege der genetischen Varianten, die mit dem Schweregrad von COVID-19 verbunden sind, ebnet diese Studie den Weg für Präzisionsmedizinstrategien, die entweder Hochrisikopersonen identifizieren oder die Entwicklung neuer Behandlungen erleichtern könnten“, fügt Darragh Duffy hinzu. Leiter der Abteilung für translationale Immunologie des Institut Pasteur.