Die Verbesserung der Arzneimittelentwicklung für lebensbedrohende Krankheiten wie Krebs hängt von einem umfassenden Verständnis der Proteinkinasen ab und steht daher im Mittelpunkt der Forschung. Diese Enzyme, die von mehr als 500 menschlichen Genen kodiert werden, spielen eine entscheidende Rolle in zellulären Signalwegen.
Wenn diese Signale jedoch gestört sind, können sie die normalen Zellmechanismen stören und zu Krankheiten wie Krebs führen. Proteinkinase-Inhibitoren bieten daher einen vielversprechenden therapeutischen Ansatz, um die abweichenden Signalmechanismen zu unterbrechen, die solchen Krankheiten zugrunde liegen.
Aufgrund der Ähnlichkeit und Komplexität der Kinasestrukturen stellte die Entwicklung wirksamer Kinaseinhibitoren für Forscher bislang eine enorme Herausforderung dar. Bislang war es eine Hürde, spezifische Inhibitoren unter verschiedenen potenziellen Zielen zu finden.
Ein Team unter der Leitung von Professor Hiroshi Tokumitsu von der Graduate School of Interdisciplinary Science and Engineering in Health Systems der Okayama University sowie einer Doktorandin, Frau Akari Yoshida, und Dr. Satomi Ohtsuka von der Okayama University mit Professor Ulf J. Nilsson von der Lund University und Professor Teruhiko Ishikawa von der Graduate School of Education der Okayama University veröffentlichte eine Studie in Wissenschaftliche Berichte am 20. März 2024. Die Studie beleuchtet einen neuartigen Inhibitor, der auf die Adapterprotein-2-assoziierte Proteinkinase 1 (AAK1) abzielt.
Über die Inspiration sagt Prof. Tokumitsu: „Durch jahrelange engagierte Forschung zu intrazellulären Signalmechanismen haben wir Proteinkinase-Inhibitoren als wirksame Analyseinstrumente für die Grundlagenwissenschaften entwickelt. Und jetzt war es an der Zeit, ihre Errungenschaften in Aktion zu sehen.“
Ihre Studie führte eine innovative Methode unter Verwendung der Kinobeads-Technologie ein. Dieser hochmoderne Ansatz ermöglichte es dem Team, die Wechselwirkungen zwischen TIM-063, das ursprünglich als Ca2+/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase-Kinase-Inhibitor (CaMKK) formuliert wurde, und zahlreichen Proteinkinasen zu untersuchen, wobei der Schwerpunkt insbesondere auf AAK1 lag. Durch Immobilisierung auf Sepharose-Kügelchen wurden TIM-063-Sepharose-Komplexe erstellt, um Zielkinasen selektiv aus Zellextrakten zu erfassen.
Nach ausgiebigem Waschen zur Entfernung unspezifischer Proteine wurden gebundene Kinasen eluiert und mittels Massenspektrometrie identifiziert. Dieser sorgfältige Ansatz brachte Licht in die Bindung von TIM-063 an die katalytische Domäne von AAK1 und bot Einblicke in dessen Hemmmechanismus. Durch die Aufklärung der Bindung von TIM-063 an die katalytische Domäne von AAK1 schufen die Forscher eine Grundlage für eine gezielte Hemmung.
„Unsere Forschung unterstreicht das Potenzial der Wiederverwendung vorhandener Kinaseinhibitoren als Leitsubstanzen für neuartige therapeutische Ziele“, erklärt Prof. Tokumitsu.
„Durch den Einsatz von Methoden zur Entwicklung von Kinase-Inhibitoren, beginnend mit der Identifizierung von Enzymen, die mit vorhandenen Inhibitoren interagieren, ist ein schneller Arzneimittelentdeckungszyklus mit Proteinkinasen als molekularem Ziel möglich.“
Der Fokus der Studie auf AAK1, das mit verschiedenen neurologischen Erkrankungen und Virusinfektionen in Zusammenhang steht, unterstreicht das Potenzial gezielter Inhibitoren. Diese Erkenntnisse öffnen Türen für die Entwicklung innovativer Medikamente, insbesondere zur Behandlung ungedeckter medizinischer Bedürfnisse bei Erkrankungen wie Schizophrenie, Parkinson und Virusinfektionen.
„Im Zeitalter kosten- und zeitintensiver Arzneimittelentdeckungen kann unsere Forschung einen bedeutenden Beitrag leisten, indem sie die Entwicklung schneller und kostengünstiger Enzymhemmer für den klinischen Einsatz erleichtert“, erklärt Prof. Tokumitsu.
Dieser Durchbruch könnte die Arzneimittelforschung revolutionieren und einen effizienteren Ansatz für die Entwicklung von Enzymhemmern mit echten klinischen Anwendungen bieten. Mit diesem Fortschritt wollen die Forscher kritische Herausforderungen im Gesundheitswesen angehen und das Wohlbefinden der Patienten verbessern.
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Akari Yoshida et al, Entwicklung eines neuartigen AAK1-Inhibitors mittels Kinobeads-basiertem Screening, Wissenschaftliche Berichte (2024). DOI: 10.1038/s41598-024-57051-9