Wie die Bewegung der DNA die Genaktivität steuert

Obwohl die Chromosomen, die unsere genetischen Informationen speichern, dicht gepackt sind, um in den Zellkern zu passen, sind sie immer in Bewegung. Dadurch können bestimmte Regionen in Kontakt kommen und dadurch ein Gen aktivieren. Eine Gruppe von Wissenschaftlern des Institute of Science and Technology Austria (ISTA), der Princeton University und des Institut Pasteur in Paris hat diesen dynamischen Prozess nun visualisiert und liefert neue Einblicke in die physikalischen Eigenschaften der DNA.

Um Spitzenwissenschaft betreiben zu können, ist es notwendig, über den Tellerrand zu schauen und verschiedene wissenschaftliche Disziplinen zusammenzubringen. Manchmal bedeutet das sogar, zur richtigen Zeit am richtigen Ort zu sein. Für David Brückner, Postdoktorand und NOMIS-Stipendiat am ISTA, traten alle oben genannten Dinge in Kraft, als er auf dem Campus einer Vorlesung von Professor Thomas Gregor von der Princeton University beiwohnte.

Inspiriert durch den Vortrag kam Brückner auf eine Idee: die spezifischen Datensätze, die Gregor präsentierte, physikalisch zu interpretieren. Jetzt werden die Ergebnisse ihrer Zusammenarbeit in veröffentlicht Wissenschaft. Sie heben die stochastische (zufällige) Bewegung zweier spezifischer Genelemente auf einem Chromosom hervor, die in Kontakt kommen müssen, damit das Gen im 3D-Raum aktiv wird.

Wie DNA in einen Zellkern passt

Lebewesen wie Menschen basieren auf Genen, die in der DNA, unserem molekularen Bauplan, gespeichert sind. DNA ist ein Polymer, ein riesiges Molekül aus kleineren Einzelteilen (Monomeren). Es befindet sich im Zellkern jeder Zelle.

„Je nach Organismus kann das DNA-Polymer bis zu mehreren Metern lang sein, die Größe des Zellkerns liegt jedoch in der Größenordnung von Mikrometern“, erklärt Brückner. Um in den winzigen Kern zu passen, wird die DNA verdichtet, indem sie wie auf einer Spule aufgewickelt wird, und weiter in die bekannte Form von Chromosomen komprimiert, die wir alle aus einem Biologielehrbuch kennengelernt haben.

„Obwohl Chromosomen stark verdichtet sind, sind sie nicht statisch, sie bewegen sich ständig“, fährt der Physiker fort. Diese Dynamik ist sehr wichtig. Immer wenn ein bestimmtes Gen aktiviert werden muss, müssen zwei Regionen auf dem Polymer, „Enhancer“ und „Promotor“ genannt, in engen Kontakt kommen und aneinander binden. Erst wenn dies geschieht, liest die Zellmaschinerie die Informationen des Gens ab und bildet das RNA-Molekül, aus dem schließlich Proteine ​​entstehen, die für alle Prozesse, die ein lebender Organismus benötigt, unerlässlich sind.

Je nach Organismus können Enhancer und Promoter auf dem Chromosom recht weit voneinander entfernt sein. „Mit bisher verwendeten Methoden konnte man einen statischen Blick auf den Abstand zwischen diesen Elementen bekommen, nicht aber darauf, wie sich das System im Laufe der Zeit entwickelt“, erklärt Brückner. Fasziniert von diesen fehlenden Informationen machten sich die Wissenschaftler daran, einen dynamischen Blick darauf zu werfen, wie diese Elemente organisiert sind und wie sie sich in Echtzeit im 3D-Raum bewegen.

Visualisierung von Genregionen

Um dieses Ziel zu erreichen, haben die Experimentalwissenschaftler aus Princeton eine Methode entwickelt, um diese beiden DNA-Elemente über einen bestimmten Zeitraum in einem Fliegenembryo zu verfolgen. Durch genetische Manipulation wurden die DNA-Elemente fluoreszierend markiert, wobei die Enhancer-Region grün und der Promotor blau leuchtete. Mithilfe von Live-Bildgebung (Zeitraffermikroskopie lebender Zellen) konnten die Wissenschaftler die fluoreszierenden Punkte in Fliegenembryonen visualisieren, um zu sehen, wie sie sich bewegten, um einander zu finden.

Sobald sich die beiden Punkte näherten, wurde das Gen aktiviert und ein zusätzliches rotes Licht eingeschaltet, da die RNA auch mit roten Fluorophoren markiert war. Brückner fügt begeistert hinzu: „Wir bekamen eine visuelle Anzeige darüber, wann der Enhancer und der Promoter in Kontakt kamen. Das gab uns viele Informationen über ihre Flugbahnen.“

DNA ist dicht gepackt und weist schnelle Bewegungen auf

Die Herausforderung bestand dann darin, diesen riesigen Datensatz stochastischer Bewegung zu analysieren. Brückners Hintergrund in der theoretischen Physik ermöglichte es ihm, Statistiken zu extrahieren, um das typische Verhalten des Systems zu verstehen. Er wandte zwei verschiedene, vereinfachte physikalische Modelle an, um die Daten zu durchtrennen.

Eines davon war das Rouse-Modell. Dabei wird davon ausgegangen, dass jedes Monomer des Polymers eine elastische Feder ist. Es sagt eine lockere Struktur und eine schnelle Diffusion voraus – eine zufällige Bewegung, bei der die Genregionen gelegentlich aufeinander treffen. Das andere Modell wird „Fraktale Kugel“ genannt. Es sagt eine sehr kompakte Struktur und daher eine langsame Diffusion voraus.

„Überraschenderweise haben wir in den Daten herausgefunden, dass das System durch eine Kombination dieser beiden Modelle beschrieben wird – eine hochdichte Struktur, die man auf der Grundlage des fraktalen Globule-Modells erwarten würde, und eine Diffusion, die durch die Statistiken des Rouse-Modells beschrieben wird“, sagt Brückner erklärt.

Aufgrund der Kombination aus dichter Packung und schneller Bewegung hängt die Bindung dieser beiden Genregionen viel weniger von ihrer Entfernung entlang des Chromosoms ab als bisher angenommen. „Wenn ein solches System ständig in einem flüssigen und dynamischen Zustand ist, ist die Kommunikation über große Entfernungen viel besser, als wir vielleicht gedacht hätten“, fügt Brückner hinzu.

Diese Studie vereint die Welten der Biologie und der Physik. Für Physiker ist es interessant, weil die Wissenschaftler die Dynamik eines komplexen biologischen Systems mit physikalischen Theorien getestet haben, die es schon lange gibt; und für Biologen gibt es Einblicke in die Eigenschaften eines Chromosoms, die helfen könnten, die Geninteraktion und Genaktivierung detaillierter zu verstehen.