Eine Forschungsgruppe um Prof. Piao Hailong vom Dalian Institute of Chemical Physics (DICP) der Chinese Academy of Sciences (CAS) entdeckte eine neue Funktion des Wachstumsfaktors Midkine, um die Leberkinase B1/AMP-aktivierte Proteinkinase (LKB1) zu unterdrücken -AMPK)-Achse auf nichtkanonische intrazelluläre Weise.
Sie fanden heraus, dass Midkine durch die Störung des LKB1-STRAD-Mo25-Komplexes (STRAD: STE20-Related Kinase Adaptor) die LKB1-Aktivität verringerte und die AMPK-Phosphorylierung abschwächte, um die Proliferation von Krebszellen und die Tumorprogression zu fördern.
Diese Studie wurde veröffentlicht in Zelltod und Krankheit am 29.04.
Midkine gehört zu den Wachstumsfaktoren der Familie der Pleiotrophine und ist an verschiedenen physiologischen Prozessen beteiligt. Die Expression von Midkine ist bei verschiedenen Arten menschlicher Malignität hochreguliert.
Wie andere Wachstumsfaktoren wird Midkine nach der Spaltung des Signalpeptids in den extrazellulären Raum sezerniert. Üblicherweise wird das sezernierte Midkin als Ligand angesehen, der an verschiedene Transmembranrezeptoren bindet, um eine intrazelluläre Signalübertragung zu induzieren.
Obwohl einige Studien berichteten, dass das sezernierte Midkin durch Endozytose zurück in die Zellen transportiert werden kann, ist noch unklar, ob intrazelluläres Midkin biologische Funktionen erfüllt.
In dieser Studie fanden die Forscher heraus, dass die Relokalisierung von Midkine hocheffizient war und das internalisierte Midkine hauptsächlich im Zytoplasma nachgewiesen wurde, was auf eine nicht gemeldete intrazelluläre Funktion von Midkine hinweist.
Die Forscher konzentrierten sich auf die AMPK-Signalübertragung und fanden heraus, dass Midkine die AMPK-Phosphorylierung an der Thr172-Stelle der α-Untereinheit unterdrückte. Dies führte zu einer intrazellulär abhängigen Inaktivierung von AMPK, und wenn Midkine durch Heparin im extrazellulären Raum zurückgehalten wurde, wurde die Unterdrückung von Midkine für AMPK gelindert.
Darüber hinaus fanden sie heraus, dass Midkine die AMPK-Aktivierung durch die vorgeschaltete Kinase LKB1 unterdrückte. Die Massenspektrometrie (MS)-Analyse in Kombination mit einem Immunpräzipitationstest bewies, dass Midkine mit LKB1 und STRAD assoziiert war, um den LKB1-STRAD-Mo25-Komplex zu stören, der für die LKB1-Aktivierung unerlässlich war.
Durch die Veränderung der Expression von Midkine und LKB1 bestätigten die Forscher, dass Midkine die Proliferation von Krebszellen über die LKB1-AMPK-Achse förderte. Die Analyse der klinischen Daten bestätigte auch, dass die Expression von Midkine in negativem Zusammenhang mit der AMPK-Aktivität und der Patientenprognose stand.
Tian Xia et al., Midkine unterdrückt nichtkanonisch die AMPK-Aktivierung durch Störung des LKB1-STRAD-Mo25-Komplexes, Zelltod & Krankheit (2022). DOI: 10.1038/s41419-022-04801-0