Wie das Kaninchenvirus Myxoma in eine neue Art sprang

Viren gehören zu den vielfältigsten Wesen in der Natur, sie mutieren unaufhörlich und nehmen neue Eigenschaften an. Diese winzigen Wesen folgen einem einfachen und unerbittlichen Imperativ: Infizieren Sie so viele Wirtsorganismen wie möglich. Gelegentlich ermöglichen es die genomischen Veränderungen eines Virus, von einer Art zu einer anderen zu springen, in einem Prozess, der als Spillover bezeichnet wird.

In neuen Forschungsergebnissen, die in der Zeitschrift erscheinen mBioMasmudur Rahman und seine Kollegen von der Arizona State University schließen sich internationalen Forschern an, um ein solches Spillover-Ereignis zu untersuchen, als das Myxomavirus (MYXV) einen Artensprung von europäischen Kaninchen zu iberischen Hasen machte.

Die Studie beschreibt M159, ein Virusprotein, das als „Wirtsbereichsfaktor“ bezeichnet wird und vor kurzem durch eine zufällige Genaufnahme im Myxomavirus entstanden ist. Der resultierende Hybridstamm, bekannt als MYXV-Tol, hat es dem Virus ermöglicht, sein bestehendes Wirtsspektrum zu erweitern, die Artenbarriere zu überwinden und tödliche Krankheiten bei iberischen Hasen zu verursachen.

Forscher möchten diese genomischen Übergänge besser verstehen, da Spillover-Ereignisse tiefgreifende Auswirkungen auf die Gesundheit von Mensch und Tier haben. Ein solches jüngstes Ereignis, das durch Mutationen in einem neuartigen, SARS-ähnlichen Virus unbekannter Herkunft verursacht wurde, ist für die globale Pandemie der COVID-19-Krankheit verantwortlich, die weltweit über fünf Millionen Menschen das Leben gekostet hat.

Das Verständnis der subtilen Veränderungen, die es Viren ermöglichen, Artensprünge zu machen, kann helfen, sich besser auf den Ausbruch neuer Krankheiten vorzubereiten, ihre Übertragung zu begrenzen und es Forschern vielleicht ermöglichen, virale Mechanismen zu überlisten, die die Voraussetzungen für Spillover-Ereignisse schaffen. Vom Menschen entwickelte Therapien gegen Krankheitserreger (einschließlich Viren) sind Teil eines nie endenden Wettrüstens zwischen Infektionserregern und ihren Wirtsorganismen.

Zusätzlich zu seiner Bedeutung für die Erforschung der Wirt-Pathogen-Koevolution wurde das Myxomavirus auf seine bemerkenswerte Fähigkeit hin untersucht, menschliche Krebszellen anzugreifen und abzutöten, während es seine normalen gesunden Zellgegenstücke unversehrt lässt. Es ist eines der vielversprechendsten Viren auf dem neuen Gebiet der Virotherapie, das krebsbekämpfende oder onkolytische Viren, einschließlich Myxom, verwendet.

Die neue Studie deutet darauf hin, dass das M159-Protein es MYXV-Tol nicht nur ermöglicht, die Speziesbarriere zu überwinden und Hasen zu infizieren, sondern diesem Stamm auch zu helfen scheint, sich in menschlichen Krebszellen noch besser zu replizieren, wodurch MYXV möglicherweise als krebsbekämpfendes Mittel verbessert wird.

„Das M159-Protein gehört zu den Pockenvirus-C7-ähnlichen Wirtsfaktoren. In Zukunft wird uns die Identifizierung der Proteine, die mit M159 in Hasen und menschlichen Krebszellen interagieren, ermöglichen zu verstehen, ob M159 auf ähnliche oder unterschiedliche Signalwege abzielt. “, sagte Rahm.

Rahman ist Forscher am Biodesign Center for Immunotherapy, Vaccines and Virotherapy an der ASU. Zu ihm gesellen sich Grant McFadden, Direktor des Zentrums, und Arvind Varsani, Forscher am Biodesign Center for Fundamental and Applied Microbiomics. McFadden, Varsani und Rahman sind ebenfalls Forscher an der School of Life Sciences der ASU. Weitere ASU-Forscher sind die Erstautorin Ana Agueda-Pinto, Simona Kraberger, Anne Everts, Ami Gutierrez-Jensen und Honor L. Glenn.

Zu den Mitarbeitern der neuen Studie gehören Forscher der Universidade do Porto, Vairão, Portugal; Universidad de Oviedo, Campus El Cristo, Oviedo, Spanien; und (IRIAF), CIAG del Chaparrillo, Ciudad Real, Spanien.

Spezialisierter Mörder

Bei der Untersuchung der Mechanismen, die der Fähigkeit von Viren zugrunde liegen, Speziesbarrieren zu überwinden, stützen sich die Forscher auf Modellorganismen. Das Myxomavirus ist ein besonders attraktiver Kandidat für solche Untersuchungen und das am besten erforschte Feldmodell für diese Art von Studien. Diese Tatsache ist auf ein historisches Ereignis zurückzuführen, bei dem MYXV ab 1950 zur Bekämpfung europäischer Kaninchenpopulationen in Europa und Australien eingesetzt wurde.

MYXV gehört zur Virusfamilie der Pockenviren, einer sehr großen Ansammlung von doppelsträngigen DNA-Viren, die viele gutartige Mitglieder sowie das Virus umfasst, das einst die notorisch tödliche Krankheit Pocken verursachte.

Viele Arten von Viren haben ein Spillover-Potenzial. Beispielsweise sind jährliche Grippeausbrüche das Ergebnis von Spillover-Ereignissen, wenn Zugvögel, die als Reservoire für das Virus dienen, die Krankheit auf andere Arten übertragen, darunter Enten, Hühner, Schweine und Menschen. Während sich das Virus von Art zu Art bewegt, erwerben mutierende Stämme neue Fähigkeiten, um ihre Übertragung zu unterstützen und der Immunabwehr des Wirts zu entgehen.

Obwohl die natürlichen Wirte des MYXV-Virus Sylvilagus-Kaninchen (in Amerika als Baumwollschwänze bekannt) sind, erwies sich die Exposition europäischer Kaninchenpopulationen gegenüber diesem Virus zu 99 % als tödlich, ohne dass das Virus weiter an den Wirt des europäischen Kaninchens angepasst wurde. Das hoch ansteckende Virus, das durch Flöhe oder Mücken in Kaninchenpopulationen verbreitet wird, erzeugt eine tödliche Kaninchenkrankheit, die als Myxomatose bekannt ist. Es wurde festgestellt, dass MYXV-Tol bei Hasen eine sehr ähnliche tödliche Krankheit verursacht.

Langfristig scheiterte die Kaninchen-Kontrollstrategie mit MYXV, da evolutionärer Selektionsdruck, der sowohl auf das Virus als auch auf den Wirt wirkte, zu MYXV-resistenten Kaninchen und abgeschwächten Virusvarianten führte. Dennoch bietet MYXV ein wertvolles Laborwerkzeug für die Untersuchung des kaum verstandenen Tanzes zwischen Infektionserregern und der molekularen Transformationen, die von Arten verwendet werden, um sie zu vereiteln.

„Jedes Mal, wenn ein Virus von einer Wirtsart in eine andere überspringt, lernen wir etwas Neues über Mutter Natur“, sagt McFadden. „Im Fall von MYXV-Tol haben wir erfahren, dass der Erwerb eines einzigen neuen Virusgens diesem neuen Virusstamm den Zugang zu einer neuen Wirtsart ermöglichte, die zuvor gegen das Virus resistent war.“

Neuer Virus auf dem Block

Es gibt Hinweise darauf, dass iberische Hasen mindestens seit den 1990er Jahren lange Zeit MYXV oder einem ähnlichen Virus ausgesetzt waren, ohne dass es zu einem Ausbruch von Myxomatose kam. Dann tauchte scheinbar aus dem Nichts ein veränderter Virusstamm namens MYXV-Tol auf. Diese neue Variante zeigte große Ähnlichkeit mit der zuvor endemischen Form des Virus, bekannt als MYXV-Lau, mit einer bemerkenswerten genomischen Ausnahme. Der neue Stamm hatte eine kleine Reihe neuer Gene erworben, die er durch Rekombination mit einem noch nicht identifizierten Pockenvirus erworben hatte. Das Ergebnis war eine aufgeladene Variante, die sich für auf der Iberischen Halbinsel lebende Hasen sowohl als ansteckend als auch als höchst tödlich erwies und ab Herbst 2018 Hunderte von ihnen tötete.

Unter den in der MYXV-Tol-Variante gefundenen Genen befand sich ein Gen, das für ein als M159 bekanntes Protein kodiert. Die neue Studie untersucht dieses einzelne Protein als möglichen Schuldigen an der Art-Hopping-Kapazität von MYXV-Tol. Die Forscher untersuchten Laborzelllinien von Kaninchen-, Hasen- und menschlichen Zellen, die MYXV-Varianten mit und ohne M159-Protein ausgesetzt waren.

Während Stämme, die das neuartige Protein enthielten, für Zellen europäischer Kaninchen nicht infektiöser erschienen, waren die M159-haltigen Stämme nun hochgradig infektiös für Zellen europäischer Hasen, während Stämme ohne das Protein dies nicht waren, was M159 als Schlüsselbestandteil für die Kreuzung von MYXV etablierte die Artenbarriere.

Die Studie testete auch zwei menschliche Krebszelllinien, die normalerweise gegen MYXV resistent sind, und setzte sie der M159-verstärkten Version aus. Die Ergebnisse waren dramatisch. Menschliche Bauchspeicheldrüsenkrebs- und Melanomzellen sind typischerweise semipermissiv oder nichtpermissiv für MYXV, was bedeutet, dass sich das Virus in diesen Zelltypen normalerweise schlecht repliziert. Als jedoch das M159-Protein in den MYXV-Lau-Stamm eingefügt wurde, wurde die virale Replikation in beiden Krebszelllinien signifikant verstärkt, was darauf hindeutet, dass das Protein verwendet werden könnte, um MYXV als krebsbekämpfendes Mittel gegen einige Klassen menschlicher Tumoren zu verbessern.

Weitere Forschung verspricht, neues Licht auf die hoch pathogene MYXV-Tol-Variante zu werfen und die Mechanismen aufzuklären, die von anderen Pockenviren verwendet werden, um auf neue Tierarten, einschließlich Menschen, überzugreifen.