Forscher des Genome Dynamics Project Teams am Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science haben einen neuen Mechanismus entdeckt, der die Zellproliferation als Reaktion auf Serum steuert, was das Wachstum ruhender Zellen auslöst.
Einer der Schlüsselwege für das Zellwachstum ist der Phosphoinositid-3-kinase (PI3K)-mTOR (mechanistic/mammalian target of rapamycin)-Weg. mTOR reguliert die zelluläre Reaktion auf die Nährstoffverfügbarkeit. Eine Dysregulation des mTOR-Signalwegs ist eng mit vielen menschlichen Krankheiten verbunden, insbesondere mit der Vielzahl verschiedener menschlicher Krebsarten. Dieser Weg spielt hauptsächlich während G1/G0, den vorbereitenden Stadien für die Proliferation, eine wichtige Rolle.
Ein weiterer Schlüsselweg während des Proliferationszyklus, insbesondere während der S-Phase, ist der Replikationsstress-Checkpoint-Weg. Dieser Weg schützt das Genom vor möglichen Schäden, die während des Prozesses der DNA-Replikation auftreten können. Beide Wege müssen genau reguliert werden, um eine Instabilität des Genoms zu verhindern, die zu einem unkontrollierten Wachstum von Krebszellen führen würde.
Claspin ist ein Schlüsselfaktor, der die Checkpoint-Signalisierung des Replikationsstresses vermittelt. Es empfängt ein Signal von der vorgeschalteten Lipidkinase, ATR, und überträgt es an eine nachgeschaltete Kinase, Chk1. Chk1 verhindert die genombedrohliche Zellzyklusprogression angesichts ins Stocken geratener Replikationsgabeln. Diese nukleären Ereignisse wurden nicht mit dem PI3K-mTOR-Signalweg in Verbindung gebracht, von dem angenommen wurde, dass er hauptsächlich im Zytoplasma auftritt, obwohl über das Vorhandensein der letzteren Faktoren im Zellkern berichtet wurde.
Lebende Organismen sind verschiedenen Arten von Stress ausgesetzt, und sie haben Stressreaktionssysteme entwickelt, um mit diesen Situationen umzugehen. Im zellulären Antwortweg auf Replikationsstress wird ein Signal von der Sensorkinase (ATR) an die Effektorkinase (Chk1) übertragen, um das Fortschreiten der Replikation und Zellteilung vorübergehend zu stoppen. Claspin ist ein Mediator dieses Signals, das für die Checkpoint-Signaltransduktion essentiell ist.
Chi-Chun Yang, Ph.D, und Hisao Masai, Ph.D, am Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science entdeckten eine neue Funktion von Claspin im ernährungsinduzierten Signalweg. Die Forscher fanden heraus, dass Claspin für die Aktivierung des PI3K-PDK1-mTOR-Signalwegs und der nachgeschalteten Faktoren sowie für das Zellüberleben während des seruminduzierten Wachstumsneustarts unerlässlich ist.
Masai sagte: „Dies war völlig unerwartet. Der PI3K-mTOR-Weg, der wichtigste nährstoffinduzierte Weg, wurde intensiv untersucht, aber es waren keine funktionellen Verbindungen zu den nuklearen Ereignissen/Faktoren bekannt. Wir freuen uns zu wissen, dass Claspin unerwartet spielt und wesentliche Rollen im mTOR-Weg. Unsere Studien deuten auch auf eine bemerkenswerte Ähnlichkeit der Claspin-vermittelten Aktivierung des Replikationskontrollpunkts und der möglichen Wirkungsweise bei der ernährungsinduzierten Signaltransduktion von der vorgeschalteten Lipidkinase (PI3K) zu den nachgeschalteten Kinasen (PDK1 und mTOR).“
Die jetzt erschienene Studie in Molekular- und Zellbiologiekönnten neue Angriffspunkte für therapeutische Eingriffe bei Stoffwechselerkrankungen wie Fettleibigkeit, Diabetes und Krebs bieten, die aus der Fehlregulation des mTOR-Signalwegs resultieren.
Mehr Informationen:
Chi-Chun Yang et al., Claspin is Required for Growth Recovery from Serum Starvation by Regulating the PI3K-PDK1-mTOR Pathway in Mammalian Cells, Molekular- und Zellbiologie (2023). DOI: 10.1080/10985549.2022.2160598
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