Wenn Wachstum zu einer Schwäche für Krebszellen wird

ETH-Forschende klären auf, was passieren kann, wenn Zellen ihre normale Grösse überschreiten und altern. Die neuen Erkenntnisse könnten dazu beitragen, Krebstherapien zu optimieren.

Wachstum ist ein grundlegender biologischer Prozess und eine Voraussetzung für die Entwicklung und Fortpflanzung lebender Organismen. Die Prozesse des Zellwachstums (also der Produktion neuer Biomasse) und der Zellteilung müssen aufeinander abgestimmt sein.

In mehrzelligen Organismen wie dem Menschen muss das Wachstum der Zellen auch mit ihrer Umgebung koordiniert werden, damit Zellen in der richtigen Anzahl und Größe vorhanden sind, um funktionsfähiges Gewebe oder Organe zu bilden. Das Zellwachstum ist daher streng reguliert und findet nur statt, wenn bestimmte Wachstumssignale vorliegen.

Aber Krebszellen sind anders. Sie wachsen unkontrolliert, teilen sich immer wieder und reagieren nicht auf Stoppsignale aus ihrer Umgebung.

Ein Vorteil kann ein Nachteil sein

Jetzt wurden mehrere Studien in der Zeitschrift veröffentlicht Molekulare Zelle zeigen, dass unkontrolliertes Wachstum für Krebszellen nicht nur ein Vorteil, sondern auch eine Schwäche ist.

Eine dieser Studien wurde von Professor Gabriel Neurohr vom Institut für Biochemie der ETH Zürich geleitet. Seit mehreren Jahren erforscht er mit seiner Gruppe, wie das Zellwachstum die Zellfunktion beeinflusst. Sie untersuchen auch, was passiert, wenn Zellen ihre normale Größe überschreiten und in einen Zustand gelangen, den die Forscher als Seneszenz bezeichnen. In diesem Zustand sind die Zellen übernatürlich groß und verlieren ihre Teilungsfähigkeit. Dennoch sind sie weiterhin aktiv und können Einfluss auf ihre Umgebung nehmen, etwa durch die Ausschüttung von Botenstoffen.

Seneszierende Zellen kommen in normalem Gewebe vor und spielen eine wichtige Rolle im Alterungsprozess. Seneszenz kann jedoch auch durch chemische Substanzen herbeigeführt werden und ist, da sie zum Verlust der Teilungsfähigkeit führt, das Ziel bestimmter Krebsbehandlungen.

Ein Zusammenbruch der DNA-Reparatur

Neurohrs Kollegin Sandhya Manohar hat nun untersucht, ob eine übermäßige Größe die Zellfunktionen seneszierender Zellen beeinflusst. In ihrer Forschung behandelte sie eine nicht krebsartige Zelllinie und eine Brustkrebszelllinie mit Substanzen, die Wachstum und Teilung hemmen.

Als sie in ihren Zellkulturen ausschließlich teilungshemmende Substanzen einsetzte, konnten sich die Zellen zwar nicht mehr teilen, wuchsen aber weiter und verfielen in die Seneszenz. Dadurch verloren sie dauerhaft ihre Teilungsfähigkeit. Dieser Effekt blieb auch nach Absetzen der Teilungshemmer durch Manohar bestehen.

Ein wichtiger Grund für den Verlust der Teilungsfähigkeit ist, dass die vergrößerten Zellen Schäden an ihrem Erbgut, etwa doppelsträngige DNA-Brüche, nicht mehr reparieren können. Solche Brüche entstehen immer spontan, wenn eine Zelle ihr Erbgut vor der Zellteilung verdoppelt.

Darüber hinaus können diese Zellen einen wichtigen Signalweg (p53–p21), der für eine koordinierte Reaktion auf DNA-Brüche entscheidend ist, nicht korrekt aktivieren. Dadurch wird der Schaden nicht effizient genug behoben. Für vergrößerte Zellen bedeutet dies, dass sich bei der Teilung zahlreiche irreparable DNA-Brüche ansammeln – bis zu dem Punkt, an dem eine Teilung nicht mehr möglich ist.

Ist eine Kombinationstherapie kontraproduktiv?

Als die Forscher die Zellen jedoch gleichzeitig mit teilungshemmenden und wachstumshemmenden Substanzen behandelten, konnten sich die Zellen nach Absetzen beider Substanzen wieder normal teilen und vermehren. „Genau das will man in der Krebstherapie nicht“, sagt Neurohr.

Wachstums- und teilungshemmende Wirkstoffe werden bereits in der Krebsbehandlung eingesetzt. „Aufgrund unserer Beobachtungen in Zellkulturen würden wir bei der gleichzeitigen Behandlung eines Tumors mit Teilungshemmern und Wachstumshemmern mit einer erhöhten Rückfallrate rechnen. Sinnvoller wäre es, zuerst einen Teilungshemmer zu verwenden und dann ein Medikament, das den Tumor weiter schädigt.“ DNA der Zellen und macht eine Teilung völlig unmöglich“, erklärt Neurohr.

Zur Bestätigung der Ergebnisse sind klinische Tests erforderlich

Bisher haben die ETH-Forscher ihre neuen Erkenntnisse nur an Zellkulturen getestet. Da sowohl Wachstum als auch Teilung stark von der Zellumgebung abhängen, kann das Team diese Ergebnisse nicht direkt auf eine klinische Umgebung übertragen. Daher sind zunächst Versuche mit Organoiden oder an Gewebeproben erforderlich, um die mögliche Behandlung besser testen zu können. Derzeit laufen auch klinische Studien, in denen verschiedene Kombinationen von Teilungshemmern und anderen Medikamenten untersucht werden.

Die Idee der ETH-Forscher um Neurohr wird durch Studien von drei weiteren internationalen Forschungsteams gestützt, die ebenfalls in derselben Ausgabe veröffentlicht wurden Molekulare Zelle.

Diese Studien zeigen, dass Krebszellen mit hyperaktivem Wachstum empfindlich auf die Behandlung mit Teilungshemmern reagieren. Da diese Substanzen bereits zur Behandlung bestimmter Brustkrebsarten eingesetzt werden, könnten die neuen Erkenntnisse langfristige Auswirkungen auf die Krebsbehandlung haben.