Klinisch benötigen Patienten mit Typ-1-Diabetes (T1DM) und fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes (T2DM) mehrere tägliche Insulininjektionen, um den Blutzuckerspiegel aufrechtzuerhalten, was große Schmerzen verursachen kann und eine Unannehmlichkeit für Patienten darstellt und zu Hyperinsulinämie führen kann. Im Vergleich dazu weist die orale Insulintherapie eine hohe Patientencompliance auf.
Es gibt zwei Engpässe beim Erreichen der gewünschten oralen Insulintherapie. Eine davon ist die Magen-Darm-Barriere, die die orale Absorption von Insulin stark einschränkt; der andere ist die unzureichende Akkumulation von Insulin an den Zielorten nach der Absorption. Unter physiologischen Bedingungen ist die Leber einem 2–3-fach höheren Insulinspiegel ausgesetzt als die Peripherie und ist für die Entsorgung von fast einem Drittel der aufgenommenen Glukose verantwortlich. Daher muss die orale Insulinabgabe die Darmschleimhautbarriere schrittweise überwinden und spezifisch auf die Leber abzielen, wodurch die Bioverteilung von endogenem Insulin simuliert und letztendlich die Verwertung von Blutzucker verbessert wird.
In einer Studie veröffentlicht in Naturkommunikationberichtete das Team von Prof. Gan Yong vom Shanghai Institute of Materia Medica (SIMM) der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Zusammenarbeit mit Prof. Wei Gang von der Fudan-Universität über einen multifunktionalen Nanoträger, der einer viralen Oberfläche für die orale Insulintherapie ähnelt.
Die Forscher entwarfen ein Ligand-schaltbares Nanopartikel, das mit einem pH-responsiven, dehnbaren, zelldurchdringenden Peptid (Pep) und einer auf die Leber zielenden Einheit (Gal) (Pep/Gal-PNPs) modifiziert wurde. Nach oraler Verabreichung lösten die sauren Umgebungen die Ausbreitung von Pep von der Oberfläche in virusähnlicher Weise aus, wodurch Pep/Gal-PNPs Darmbarrieren effizient überwinden konnten. Anschließend wurde Gal durch Pep-Faltung bei physiologischem pH exponiert, wodurch das spezifische Targeting von Pep/Gal-PNPs zur Leber ermöglicht wurde.
In-vivo-Ergebnisse zeigten, dass Pep/Gal-PNPs eine wirksame intestinale Resorption und eine ausgezeichnete hepatische Ablagerung zeigten (was 79,1 % der Gesamtresorption ausmacht). Darüber hinaus zeigten die mit Insulin beladenen Pep/Gal-PNPs signifikante hypoglykämische Wirkungen bei Ratten mit Typ-1-Diabetes. Entscheidend ist, dass sie die hepatische Glykogenproduktion um das 7,2-fache erhöhten und den Glukosestoffwechsel verbesserten.
Diese Studie stellt eine neuartige Strategie zur oralen Insulinabgabe bereit, die die Darmschleimhautbarrieren effizient überwindet und präzise auf die Leber abzielt, indem sie die einzigartigen Oberflächenmerkmale und -funktionen des Virus nachahmt, eine rationale Entsorgung des Blutzuckers bei Diabetes erreicht und zur Aufrechterhaltung der Blutzuckerhomöostase beiträgt.
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Tiantian Yang et al, Ligandenschaltbare Nanopartikel, die einer viralen Oberfläche ähneln, für die sequentielle Arzneimittelabgabe und verbesserte orale Insulintherapie, Naturkommunikation (2022). DOI: 10.1038/s41467-022-34357-8