Wenn ein Kind vom Fahrrad fällt und sich das Knie aufschürft, eilen Hautstammzellen zur Rettung und bilden neue Epidermis, um die Wunde zu bedecken. Aber nur ein Teil der Stammzellen, die sie letztendlich heilen, dienen normalerweise der Wiederauffüllung der Epidermis, die ihren Körper schützt.
Bei anderen handelt es sich um ehemalige Haarfollikel-Stammzellen, die normalerweise das Haarwachstum fördern, aber auf die dringenderen Bedürfnisse des Augenblicks reagieren und sich in epidermale Stammzellen verwandeln, um lokale Reihen und Reparaturbemühungen zu stärken. Dazu gelangen diese Haarfollikel-Stammzellen zunächst in einen biegsamen Zustand, in dem sie vorübergehend die Transkriptionsfaktoren beider Stammzelltypen, Haar und Epidermis, exprimieren.
Nun zeigen neue Forschungsergebnisse, dass Stammzellen, sobald sie diesen Zustand erreicht haben, der als Abstammungsplastizität bezeichnet wird, in keiner der beiden Rollen effektiv funktionieren können, bis sie sich für ein endgültiges Schicksal entschieden haben. Bei einem Screening zur Identifizierung der Schlüsselregulatoren dieses Prozesses tauchte Retinsäure, die biologisch aktive Form von Vitamin A, als überraschendes Rheostatikum auf. Die Ergebnisse geben Aufschluss über die Plastizität der Abstammungslinie mit potenziellen klinischen Auswirkungen.
Die Arbeit ist veröffentlicht im Tagebuch Wissenschaft.
„Unser Ziel war es, diesen Zustand gut genug zu verstehen, um zu lernen, wie man ihn nach oben oder unten wählt“, sagt Elaine Fuchs von Rockefeller. „Wir haben jetzt ein besseres Verständnis von Haut- und Haarerkrankungen und können verhindern, dass Abstammungsplastizität zum Tumorwachstum beiträgt.“
Unentschlossene Stammzellen
Abstammungsplastizität wurde in mehreren Geweben als natürliche Reaktion auf Verletzungen und als unnatürliches Merkmal von Krebs beobachtet. Kleinere Hautverletzungen sind jedoch der beste Ort, um das Phänomen zu untersuchen, da die äußeren Hautschichten ständigem Missbrauch ausgesetzt sind. Und wenn die Epidermis durch Kratzer oder Abschürfungen beschädigt wird, sind Haarfollikel-Stammzellen die ersten Helfer.
Fuchs und Kollegen begannen, sich genauer mit der Abstammungsplastizität zu befassen, weil sie „wie ein zweischneidiges Schwert wirken kann“, erklärt Matthew Tierney, Hauptautor des Artikels und Postdoktorand des NIH K99 „Pathway to Independence“ im Fuchs-Labor. „Der Prozess ist notwendig, um Stammzellen in die Teile des Gewebes umzuleiten, die sie am meisten benötigen. Wenn er jedoch nicht kontrolliert wird, kann er dazu führen, dass dieselben Gewebe anfällig für chronische Reparaturzustände und sogar für einige Krebsarten sind.“
Um besser zu verstehen, wie der Körper diesen Prozess reguliert, untersuchten Fuchs und ihr Team kleine Moleküle auf ihre Fähigkeit, die Abstammungsplastizität in kultivierten Maushaarfollikel-Stammzellen unter Bedingungen aufzulösen, die einen Wundzustand nachahmen. Sie waren überrascht, als sie herausfanden, dass Retinsäure, eine biologisch aktive Form von Vitamin A, für diese Stammzellen unerlässlich ist, um die Plastizität der Abstammungslinie zu verlassen und dann dazu gebracht zu werden, sich in vitro in Haarzellen oder Epidermiszellen zu differenzieren.
„Durch unsere Studien, zunächst in vitro und dann in vivo, entdeckten wir eine bisher unbekannte Funktion von Vitamin A, einem Molekül, von dem seit langem bekannt ist, dass es starke, aber oft rätselhafte Wirkungen auf die Haut und viele andere Organe hat“, sagt Fuchs.
Das Team fand heraus, dass genetische, diätetische und topische Eingriffe, die die Retinsäure bei Mäusen steigerten oder entfernten, alle ihre Rolle bei der Ausbalancierung der Reaktion von Stammzellen auf Hautverletzungen und Haarnachwuchs bestätigten. Interessanterweise funktionierten Retinoide nicht alleine: Ihr Zusammenspiel mit Signalmolekülen wie BMP und WNT beeinflusste, ob die Stammzellen ihre Ruhe bewahren oder sich aktiv am Nachwachsen der Haare beteiligen sollten.
Die Nuance hörte hier nicht auf. Fuchs und Kollegen zeigten auch, dass der Retinsäurespiegel sinken muss, damit Haarfollikel-Stammzellen an der Wundreparatur teilnehmen können. Wenn der Spiegel zu hoch ist, gelangen sie nicht in die Abstammungsplastizität und können keine Wunden reparieren Stammzellen konzentrieren sich zu sehr auf die Wundheilung, auf Kosten der Haarregeneration.
„Dies könnte der Grund sein, warum die Auswirkungen von Vitamin A auf die Gewebebiologie so schwer fassbar waren“, sagt Fuchs.
Vitamin A steht im Mittelpunkt
Ein Ergebnis der so lange im Dunkeln gebliebenen Biologie von Retinol ist, dass Retinoid- und Vitamin-A-Anwendungen lange Zeit zu verwirrenden Ergebnissen geführt haben. Es ist bekannt, dass topische Retinoide das Haarwachstum in Wunden stimulieren. Es hat sich jedoch gezeigt, dass übermäßige Retinoide den Haarzyklus verhindern und Alopezie verursachen können. In verschiedenen Studien wurden sowohl positive als auch negative Auswirkungen von Retinoiden auf die epidermale Reparatur dokumentiert. Die vorliegende Studie bringt mehr Klarheit, indem sie Retinoiden eine zentralere Rolle zuweist – an der Steuerung sowohl der Haarfollikel- als auch der epidermalen Stammzellen.
„Durch die Definition der Mindestanforderungen, die zur Bildung reifer Haarzelltypen aus Stammzellen außerhalb des Körpers erforderlich sind, hat diese Arbeit das Potenzial, unsere Herangehensweise an das Studium der Haarbiologie zu verändern“, sagt Tierney.
Wie sich Retinoide auf andere Gewebe auswirken, bleibt abzuwarten. „Wenn man eine Karotte isst, wird Vitamin A in der Leber als Retinol gespeichert und von dort an verschiedene Gewebe weitergeleitet“, sagt Fuchs. „Viele Gewebe, die Retinol aufnehmen und in Retinsäure umwandeln, benötigen eine Wundreparatur und nutzen Abstammungsplastizität. Daher wird es interessant sein zu sehen, wie weitreichend die Auswirkungen unserer Erkenntnisse auf die Haut sein werden.“
Das Fuchs-Labor interessiert sich auch dafür, wie Retinoide die Abstammungsplastizität bei Krebs, insbesondere Plattenepithelkarzinomen und Basalzellkarzinomen, beeinflussen. „Krebsstammzellen treffen nie die richtige Wahl – sie machen immer etwas Ungewöhnliches“, sagt Fuchs. „Als wir diesen Zustand bei vielen Arten von Stammzellen untersuchten, wurde uns klar, dass eine unkontrollierte Abstammungsplastizität eine wesentliche Ursache für Krebs darstellt.“
Basalzellkarzinome weisen eine relativ geringe Abstammungsplastizität auf und sind weitaus weniger aggressiv als Plattenepithelkarzinome. Wenn zukünftige Studien zeigen, dass die Unterdrückung der Abstammungsplastizität der Schlüssel zur Kontrolle des Tumorwachstums und zur Verbesserung der Ergebnisse ist, könnten Retinoide eine Schlüsselrolle bei der Behandlung dieser Krebsarten spielen.
„Es ist möglich, dass die Unterdrückung der Abstammungsplastizität die Prognosen verbessern kann“, sagt Fuchs. „Das war bisher noch nicht auf dem Radar. Es ist eine spannende Angelegenheit, die es jetzt zu untersuchen gilt.“
Mehr Informationen:
Matthew T. Tierney et al., Vitamin A löst die Abstammungsplastizität auf, um die Auswahl der Stammzellabstammungslinie zu koordinieren. Wissenschaft (2024). DOI: 10.1126/science.adi7342