Vielversprechende Antibiotika-Kandidaten in Mikroben tief im Arktischen Meer entdeckt

Antibiotika sind das Herzstück der modernen Medizin: Ohne sie wäre jeder, der offene Wunden hat oder sich einer Operation unterziehen muss, ständig dem Risiko gefährlicher Infektionen ausgesetzt. Dennoch sind wir weiterhin mit einer globalen Antibiotikakrise konfrontiert, da sich immer mehr resistente Bakterienstämme entwickeln, während die Entdeckung grundlegend neuer Antibiotika viel langsamer vorangeht.

Doch es gibt Grund zur Hoffnung: 70 Prozent aller derzeit zugelassenen Antibiotika werden aus Actinobakterien im Boden gewonnen, und in den meisten Umgebungen der Erde wurden sie noch nicht nachgewiesen.

Daher ist es eine vielversprechende Strategie, die Suche auf Actinobakterien in anderen Lebensräumen zu konzentrieren – insbesondere, wenn dabei neue Moleküle entstehen, die Bakterien weder direkt töten noch ihr Wachstum stoppen, sondern nur ihre „Virulenz“ oder Fähigkeit, Krankheiten zu verursachen, verringern. Dies liegt daran, dass es für die gezielten pathogenen Stämme unter diesen Bedingungen schwierig ist, Resistenzen zu entwickeln, während solche antivirulenten Verbindungen auch weniger wahrscheinlich unerwünschte Nebenwirkungen verursachen.

„Hier zeigen wir, wie moderne Screening-Tests antivirulente und antibakterielle Metabolite aus Actinobakterien-Extrakten identifizieren können“, sagte Dr. Päivi Tammela, Professorin an der Universität Helsinki in Finnland und korrespondierende Autorin eines neuen Studie In Grenzen der Mikrobiologie.

„Wir haben eine Verbindung entdeckt, die die Virulenz enteropathogener E. coli (EPEC) hemmt, ohne deren Wachstum zu beeinträchtigen, und eine wachstumshemmende Verbindung, beide in Actinobakterien aus dem Arktischen Ozean.“

Automatisiertes Screening von Kandidatenverbindungen

Tammela und seine Kollegen entwickelten eine Reihe neuer Methoden, mit denen die antivirulente und antibakterielle Wirkung von Hunderten unbekannter Verbindungen gleichzeitig getestet werden kann. Dabei zielten sie auf einen EPEC-Stamm ab, der bei Kindern unter fünf Jahren, insbesondere in Entwicklungsländern, schwere – und manchmal tödliche – Durchfallerkrankungen verursacht.

EPEC verursacht Krankheiten, indem es sich an Zellen im menschlichen Darm anheftet. Sobald es an diesen Zellen haftet, injiziert EPEC sogenannte „Virulenzfaktoren“ in die Wirtszelle, um deren molekulare Maschinerie zu kapern und sie schließlich zu töten.

Die getesteten Verbindungen stammen aus vier Arten von Actinobakterien, die aus Wirbellosen isoliert wurden, die während einer Expedition des norwegischen Forschungsschiffs „Kronprins Haakon“ im August 2020 im Arktischen Meer vor Spitzbergen gesammelt wurden. Diese Bakterien wurden dann kultiviert, ihre Zellen extrahiert und ihr Inhalt in Fraktionen aufgeteilt. Jede Fraktion wurde dann in vitro gegen EPEC getestet, das an kultivierten Dickdarmkrebszellen haftet.

Die Forscher fanden zwei unbekannte Verbindungen mit starker antivirulenter bzw. antibakterieller Wirkung: eine aus einem unbekannten Stamm (T091-5 genannt) der Gattung Rhodococcus und eine weitere aus einem unbekannten Stamm (T160-2) von Kocuria.

Starke antivirulente Wirkung

Die Verbindungen zeigten zwei sich ergänzende Arten biologischer Aktivität. Erstens hemmten sie die Bildung sogenannter „Aktinsockel“ durch EPEC-Bakterien, ein wichtiger Schritt, durch den sich dieser Krankheitserreger an der Darmschleimhaut des Wirts festsetzt. Zweitens hemmten sie die Bindung von EPEC an den sogenannten Tir-Rezeptor auf der Oberfläche der Wirtszelle, ein Schritt, der notwendig ist, um ihre intrazellulären Prozesse neu zu verdrahten und Krankheiten zu verursachen.

Anders als die Verbindungen aus T160-2 verlangsamte die Verbindung aus T091-5 das Wachstum der EPEC-Bakterien nicht. Das bedeutet, dass T091-5 der vielversprechendste der beiden Stämme ist, da es weniger wahrscheinlich ist, dass EPEC letztendlich eine Resistenz gegen seine antivirulenten Effekte entwickelt.

Mithilfe modernster Analysetechniken stellten die Autoren fest, dass es sich bei dem Wirkstoff von T091-5 höchstwahrscheinlich um ein Phospholipid handelte: eine Klasse fetthaltiger phosphorhaltiger Moleküle, die eine wichtige Rolle im Zellstoffwechsel spielen.

„Die nächsten Schritte sind die Optimierung der Kulturbedingungen für die Herstellung der Verbindungen und die Isolierung ausreichender Mengen jeder Verbindung, um ihre jeweiligen Strukturen aufzuklären und ihre jeweiligen Bioaktivitäten weiter zu untersuchen“, sagte Tammela.