Verwendung gezielter Computermodellierung zur Beschleunigung der Entwicklung antiviraler Medikamente

Wirksame Medikamente gegen Viruserkrankungen wie COVID-19 werden jetzt und in Zukunft dringend benötigt. Das Auftauchen viraler Mutanten und noch unbekannter Viren könnte Impfstoffe an ihre Grenzen bringen.

DZIF-Wissenschaftler und Bioinformatiker Andreas Dräger von der Universität Tübingen arbeitet an einem computergestützten Verfahren, das helfen kann, die zeitaufwändige Identifizierung und Entwicklung antiviraler Wirkstoffe zu beschleunigen. Mit einer neuartigen Analysetechnik, die für jeden Virus- und Wirtszelltyp gilt, hat das Forscherteam um Dräger nun ein Modell geschaffen, um weitere Wirtszell-Targets zu erkennen, die eine Hemmung der SARS-CoV-2-Replikation ermöglichen.

„Eine effiziente Pandemievorsorge erfordert neue, breit wirksame antivirale Medikamente, gegen die die Viren nicht schnell Resistenzen entwickeln können“, erklärt Dräger, Juniorprofessor an der Universität Tübingen und Mitglied des Tübinger Exzellenzclusters Controlling Microbes to Fight Infections (CMFI). „Aber die Medikamentenentwicklung nimmt zu viel kostbare Zeit in Anspruch, die im Notfall dringend benötigt wird.“

Abhilfe will Dräger durch Computermodellierung schaffen. 2021 identifizierte die Tübinger Forschungsgruppe im Modell ein menschliches Enzym – die Guanylatkinase 1 – das für die Virusvermehrung unverzichtbar ist und abgeschaltet werden kann, ohne die Zelle zu schädigen. Nun hat der Bioinformatiker mit seinen Kollegen ein neues Modell entwickelt, um die Wirksamkeit ihrer Targets zu untersuchen. „Durch ein verbessertes Analyseverfahren können wir Virusinfektionen jetzt gezielt in vielen verschiedenen Gewebearten modellieren“, erklärt Nantia Leonidou, Erstautorin der aktuellen Studie.

Beobachtung des Wirtsstoffwechsels nach viraler Infektion im Modell

Mithilfe ihres integrierten systembiologischen Modells zur Simulation einer Infektion mit SARS-CoV-2 in Bronchialepithelzellen können die Forscher wirtsbasierte Stoffwechselwege identifizieren, die gehemmt werden können, um die Virusreplikation zu unterdrücken.

„Wer die Zusammensetzung eines Virus kennt, kann verschiedene Szenarien durchspielen und sehen, wie sich die biochemischen Reaktionen in Wirtszellen während einer Virusinfektion verändern“, sagt Dräger. Das Team entwickelte eine hochwertige Software, um eine Infektion zelltypspezifisch zu simulieren.

Neue Ziele identifiziert

Durch Anwendung des Modells auf einen anderen Zelltyp bestätigte die Forschungsgruppe das zuvor identifizierte Ziel, Guanylatkinase 1, und entdeckte andere neue biochemische Ziele mit bemerkenswerten antiviralen Wirkungen. Der vielversprechendste neue Hit war die CTP-Synthase 1. Die Hemmung dieses Enzyms im Modell reduzierte das Viruswachstum um 62 Prozent, ohne die Aufrechterhaltung der menschlichen Wirtszellen zu beeinträchtigen.

Beide Zielmoleküle sind eng mit der Struktur des Erbguts verbunden, was die gleichen Bausteine ​​sowohl im Virus als auch in den Wirtszellen erfordert. Das Dräger-Team sieht in diesen Erkenntnissen eine entscheidende Grundlage, um die Entwicklung viraler Hemmstoffe zu beschleunigen.

„Unsere Modelle könnten einen Paradigmenwechsel in der Medikamentenentwicklung darstellen und die präklinische Phase beschleunigen“, betont Nantia Leonidou und fügt hinzu: „Die Methoden sind uneingeschränkt auf jeden Virus- und Wirtszelltyp übertragbar und auch wirtschaftlich.“

Die Studie ist erschienen in PLOS Computational Biology. Nun will Drägers Gruppe ihre Methoden auch auf andere Viren anwenden. Die ersten Inhibitoren für ihre entdeckten Enzyme werden in Tiermodellen auf Sicherheit, Toxizität und Wirksamkeit getestet.