Laut einer Studie der Northwestern Medicine ist ein Multiproteinkomplex für die Regulierung der zellulären Reaktionen auf Sauerstoffmangel, ein Schlüsselmerkmal von Krebs, unerlässlich veröffentlicht im Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften.
Hypoxie, wenn den Zellen Sauerstoff entzogen wird, ist ein Hauptmerkmal von Krebs und anderen Krankheiten, einschließlich Arthritis. „Obwohl bekannt ist, dass Sauerstoffmangel die Art und Weise verändert, wie Zellen DNA exprimieren, wurden die beteiligten molekularen Mechanismen noch nicht genau verstanden“, sagte Ali Shilatifard, Ph.D., der Vorsitzende und Robert Francis Furchgott Professor für Biochemie und Molekulargenetik, der leitender Autor war der Studie.
„Unsere früheren bahnbrechenden Arbeiten haben gezeigt, dass mit menschlicher Leukämie verbundene Translokationen mit einem Gen verbunden sind, das die Geschwindigkeit der Transkriptionsverlängerung in Säugetierzellen reguliert“, sagte Shilatifard, der auch Direktor des Simpson Querrey Institute for Epigenetics ist. „Weitere Studien haben bestätigt, dass die Kontrolle der Transkriptverlängerung ein wichtiger regulatorischer Schritt ist und dass diese Störung Krebs und andere Krankheiten, einschließlich Alterung, verursacht.“
In der Studie versuchten Shilatifard, ebenfalls Leiter des Programms „Cancer Epigenetics and Nuclear Dynamics“ am Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center der Northwestern University, und die anderen Forscher zu verstehen, wie Zellen transkriptionell auf Sauerstoffmangel reagieren.
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Zunächst reinigten die Wissenschaftler RNAPII, einen Multiproteinkomplex, der bei der Transkription von DNA eine Rolle spielt, aus unter Hypoxie kultivierten Darmkrebszellen. Anschließend führten sie eine massenspektrometrische Proteomanalyse durch und stellten eine erhöhte Expression des BRD4-haltigen CDK9-Komplexes fest, eines Multiproteinkomplexes, von dem bekannt ist, dass er die Transkriptionsverlängerung reguliert.
Indem sie den BRD4-haltigen CDK9-Komplex in kultivierten Zellen ins Visier nahmen, entdeckten die Wissenschaftler, dass auch die Zellreaktionen auf Sauerstoffmangel reduziert wurden.
Die Ergebnisse zeigen, dass der BRD4-haltige CDK9-Komplex eine Schlüsselrolle bei der Reaktion von Zellen auf Sauerstoffmangel spielt und potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von Krebs und anderen Krankheiten wie Arthritis bietet.
„Mit dieser Studie haben wir ein neues potenzielles therapeutisches Ziel gefunden, das verwendet werden kann, um Hypoxie durch BRD4 ein- oder auszuschalten“, sagte Marta Iwanaszko, Ph.D., wissenschaftliche Assistenzprofessorin für Biochemie und Molekulargenetik und Mitautorin des Buches Studie.
„Das ist sehr wichtig, da die Bekämpfung von Hypoxie bisher nicht so erfolgreich war. Dies gibt uns eine weitere Möglichkeit, dieses sehr wichtige Transkriptionsprogramm gezielt anzusprechen, das bei vielen Krankheiten vorkommt und insbesondere bei soliden Tumoren weit verbreitet ist.“
Aufbauend auf dieser Entdeckung werden Mitglieder des Shilatifard-Labors daran arbeiten, andere Faktoren zu identifizieren, die bestimmte überlebensfördernde Pfade regulieren, und wie diese Pfade unter krebsbedingten Stressfaktoren funktionieren, sagte Shimaa Soliman, Ph.D., Postdoktorandin und Erstautorin der Studie im Shilatifard-Labor.
„Ich denke, wir sind auf dem Weg, neue epigenetische Faktoren und Koaktivatoren zu entdecken, die eine bestimmte Untergruppe von Hypoxie-Reaktionsgenen regulieren können“, sagte Soliman.
„Wir sind sehr daran interessiert, Signalwege zu identifizieren, die unabhängig vom Signalweg in dieser Forschung funktionieren, um besser zu verstehen, wie bestimmte Gene bei Hypoxie aktiviert werden können.“
Mehr Informationen:
Shimaa Hassan AbdelAziz Soliman et al., Transkriptionelle Elongationskontrolle der hypoxischen Reaktion, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2024). DOI: 10.1073/pnas.2321502121