Die Genexpression im Apikoplasten, einem Organell des Malariaparasiten Plasmodium falciparum, wird durch Melatonin (das zirkadiane Signalhormon) im Wirtsblut und intrinsische Signale des Parasiten über einen Faktor namens ApSigma reguliert, wie in einer kürzlich von Tokyo Tech’s World unterstützten Studie identifiziert wurde Forschungshub-Initiative. Das in dieser Studie hervorgehobene Regulierungssystem könnte ein zukünftiges Ziel für die Malariabehandlung sein.
Malaria ist eines der größten Risiken für die öffentliche Gesundheit. Jedes Jahr erkranken etwa 240 Millionen Menschen auf der ganzen Welt daran. Allerdings ist diese lebensbedrohliche Krankheit nicht ansteckend. Die Übertragung erfolgt durch den Stich einer weiblichen Anopheles-Mücke, die mit dem Malariaparasiten Plasmodium falciparum infiziert ist. Dieser Parasit dringt durch den Mückenstich in den menschlichen Körper ein und verursacht häufig auftretende Symptome wie Fieber, Erkältung, Müdigkeit und Kopfschmerzen. Die Periodizität der Symptome kann mit der Synchronisierung des Lebenszyklus des Parasiten mit dem zirkadianen Rhythmus – also der 24-Stunden-inneren biologischen Uhr – der infizierten Person oder des Wirts zusammenhängen.
P. falciparum enthält einen Apikoplasten, ein einzigartiges Zellorganell, das sein eigenes Genom enthält und für den Lebenszyklus des Parasiten von entscheidender Bedeutung ist. Trotz ihrer Bedeutung ist jedoch nicht viel über die Mechanismen bekannt, die die Genexpression in Apikoplasten regulieren, und über ihre mögliche Rolle bei der Modulation der beobachteten Periodizität von Malariasymptomen oder des Lebenszyklus von P. falciparum.
Aus diesem Grund hat ein Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Professor Kan Tanaka vom Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) ein gemeinsames Forschungsprojekt durchgeführt, um die zugrunde liegenden Mechanismen, die die Apikoplasten-Genexpression vermitteln, genauer zu untersuchen. Die Arbeit, veröffentlicht in Tagungsband der National Academy of Sciences (PNAS)war das Ergebnis einer Zusammenarbeit mit den Co-Autoren Professor Kiyoshi Kita von der Universität Nagasaki und Professor Antony N. Dodd, einem Gruppenleiter am John Innes Centre im Vereinigten Königreich – außerdem Gastprofessor an der Tokyo Tech.
„Frühere Studien haben gezeigt, dass bestimmte pflanzliche σ-Untereinheiten an der zirkadianen Regulierung der Genexpression in Plastiden (d. h. Organellen wie dem Apikoplasten) beteiligt sind. Daher wurde in der vorliegenden Studie die Hypothese aufgestellt, dass eine kernkodierte σ-Untereinheit die Genexpression von Apikoplasten mit dem Leben koordinieren könnte.“ Zyklus von P. falciparum oder den zirkadianen Rhythmus seines Wirts“, erklärt Prof. Tanaka.
Das Team kultivierte P. falciparum in einem Labor und untersuchte es mithilfe phylogenetischer Analyse und Immunfluoreszenzmikroskopie. Als Ergebnis identifizierten sie ApSigma, eine nukleär kodierte Apicoplasten-RNA-Polymerase-σ-Untereinheit. Zusammen mit der α-Untereinheit vermittelt es wahrscheinlich die Akkumulation von Apicoplast-Transkripten, deren Periodizität der Entwicklungskontrolle des Parasiten ähnelt. Darüber hinaus nahmen die Apicoplasten-Transkription und die Expression des Gens der Apicoplasten-Untereinheit, apSig, in Gegenwart von Melatonin zu, dem zirkadianen Signalhormon, das im Wirtsblut vorhanden ist.
Basierend auf den aus verschiedenen Tests gesammelten Daten vermuten die Wissenschaftler, dass es ein evolutionär erhaltenes Regulierungssystem gibt, in dem der zirkadiane Rhythmus des Wirts mit den intrinsischen Signalen des Parasiten integriert ist. Gemeinsam koordinieren sie die Genomtranskription im Apikoplasten von P. falciparum. Diese Arbeit bildet eine solide Grundlage für weitere Studien auf diesem Gebiet, die darauf abzielen, die Regulationsmechanismen des Zellzyklus von Plasmodium umfassend zu erklären.
Abschließend beleuchtet Prof. Tanaka die zukünftigen Implikationen der vorliegenden Forschung. „Malaria tötet jedes Jahr Hunderttausende Menschen auf der ganzen Welt. Diese Studie identifiziert ein Regulierungssystem, das ein zukünftiges Ziel für die Malariabehandlung sein könnte.“
Professor Dodd fügt hinzu: „Es ist erstaunlich, dass ein Prozess, den wir in Pflanzen identifiziert haben, zur Entdeckung eines äquivalenten Mechanismus bei einem weltweit wichtigen Krankheitserreger geführt hat. Das neue Protein und der identifizierte Mechanismus könnten ein neues Ziel für die Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung darstellen.“ und/oder Prävention von Malaria, sowohl bei Menschen als auch bei Nutztieren.“
Professor Kita erklärt: „Diese Forschung zeigt den Wert internationaler und interdisziplinärer Zusammenarbeit sowie die Kraft der Pflanzenwissenschaften und der Mikrobiologie, ungewöhnliche und neuartige Entdeckungen voranzutreiben, die von erheblichem globalen Nutzen sein könnten“, sagt er.
Mehr Informationen:
Kobayashi, Yuki et al., Koordination der Apicoplast-Transkription bei einem Malariaparasiten durch interne und Wirtssignale, Verfahren der Nationalen Akademie der Wissenschaften (2023). DOI: 10.1073/pnas.2214765120