Forscher des Brigham and Women’s Hospital, einem Gründungsmitglied des Mass General Brigham-Gesundheitssystems, haben Genexpressionssignaturen für Langlebigkeit bei 41 Säugetierarten entdeckt und sie mit Biomarkern für lebensverlängernde Eingriffe und Alterung von Säugetieren verglichen. Diese Arbeit enthüllte eindeutige und universelle molekulare Mechanismen der Langlebigkeit und lieferte neue Wege zur Identifizierung lebensverlängernder Interventionen. Die Ergebnisse werden veröffentlicht in Zelle.
„Es gibt mehrere Mechanismen für Langlebigkeit, von denen einige durch einfache Eingriffe induziert werden können, während andere sich durch die Evolution über Millionen von Jahren entwickelt haben“, sagte Erstautor Alexander Tyshkovskiy, Ph.D., von der Abteilung für Genetik. „Wir glauben, dass wir, wenn wir die Lebensspanne des Menschen wirklich verlängern wollen, auf molekulare Mechanismen abzielen sollten, die nicht nur bei kurzlebigen Säugetieren wie Mäusen zu einer verlängerten Lebensspanne führen, sondern auch bei Arten mit sehr langer Lebensdauer erhalten bleiben.“
Säugetiere weisen erhebliche Unterschiede in der Lebenserwartung zwischen den Arten auf, wobei große Tiere typischerweise länger leben. Es gibt jedoch Ausnahmen von dieser Regel. Auch die Lebensdauer innerhalb einer Art ist veränderbar. Es hat sich gezeigt, dass Dutzende Eingriffe die Lebensspanne von Mäusen verlängern, wie zum Beispiel das Ausschalten des Wachstumshormonrezeptors, Rapamycin und Kalorienrestriktion.
Die Lebensdauer innerhalb der Art korreliert jedoch normalerweise negativ mit der Größe. Kleinere Organismen derselben Art leben tendenziell länger, wie die höhere durchschnittliche Lebenserwartung kleiner Hunderassen und Zwergmäuse zeigt. Dies deutet darauf hin, dass die Mechanismen, die mit einer längeren Lebensdauer verbunden sind, zwischen den Arten und innerhalb der Arten unterschiedlich sein können. Bisher fehlte jedoch ein umfassender Vergleich verschiedener molekularer Merkmale der Langlebigkeit.
„Diese Studie offenbarte die große Vielfalt an Mechanismen, die die Lebensdauer innerhalb und zwischen Arten steuern“, sagte Vadim Gladyshev, Professor für Medizin und korrespondierender Autor dieser Studie, in dessen Labor am Brigham diese Studie durchgeführt wurde. „Es stellte außerdem neue molekulare Werkzeuge für die Alterungsforschung bereit und legte das ungenutzte Potenzial für die Identifizierung neuer Wege zur Verlängerung der Lebens- und Gesundheitsspanne offen.“
In dieser Arbeit verwendeten die Forscher Hochdurchsatztechniken, um Gene zu identifizieren, deren Aktivität mit der maximalen Lebensdauer von Säugetierarten in mehreren Organen, einschließlich Leber, Niere und Gehirn, verbunden ist. Ähnliche Mechanismen langlebiger Säugetiere wurden in allen Geweben beobachtet, beispielsweise eine Hochregulierung der DNA-Reparatur und eine Herunterregulierung der Insulinsignalisierung und des Energiestoffwechsels.
Der Vergleich dieser Signaturen mit den Effekten, die durch etablierte lebensverlängernde Interventionen bei Mäusen hervorgerufen werden, ergab, dass es mehrere unterschiedliche molekulare Strategien zur Regulierung der Lebensspanne innerhalb und zwischen Arten gibt. Beispielsweise neigen langlebige Arten wie Wale zu einer „Hochregulierung“ oder stärkeren Expression von Genen, die an bestimmten Zweigen der angeborenen Immunantwort beteiligt sind. Dies könnte ein adaptiver Mechanismus sein, um die Menge beschädigter oder präkanzeröser Zellen zu verringern, die sich mit zunehmendem Alter ansammeln.
Im Gegensatz dazu neigen etablierte lebensverlängernde Interventionen bei Mäusen dazu, diese Gene herunterzuregulieren, wodurch chronische Entzündungen und ihre schädlichen Auswirkungen bei alten Mäusen reduziert werden.
Die Forscher fanden jedoch auch heraus, dass bestimmte molekulare Mechanismen sowohl bei langlebigen Arten als auch bei Mäusen mit längerer Lebensdauer mit einer erhöhten Lebenserwartung verbunden waren. Ein solcher Mechanismus war die Herunterregulierung des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (IGF-1), eines Signalmoleküls, das am Zellwachstum, dem Glukose- und Lipidstoffwechsel beteiligt ist.
Obwohl bekannt ist, dass die Aktivität von IGF-1 die Lebensdauer beeinflusst, waren die Forscher überrascht, ein konsistentes Muster über viele Organe und Arten hinweg zu beobachten. Ebenso stellten sie fest, dass Langlebigkeit zuverlässig mit der Hochregulierung von Genen zusammenhängt, die die Proteinsynthese in Mitochondrien steuern, Organellen, die Energie produzieren, um verschiedene zelluläre Prozesse anzutreiben.
Um das Zusammenspiel zwischen molekularen Mechanismen der Langlebigkeit und des Alterns zu untersuchen, führten die Autoren eine Metaanalyse von 92 öffentlich zugänglichen Datensätzen durch, die alterungsbedingten Genexpressionsprofilen von drei Arten, darunter Mäuse, Ratten und Menschen, entsprechen. Interessanterweise erwiesen sich altersbedingte Veränderungen der Genexpression bei verschiedenen Organen und Arten als ähnlich.
Darüber hinaus wurde ihnen durch lebensverlängernde Eingriffe wie Kalorienrestriktion, Rapamycin und bestimmte genetische Manipulationen entgegengewirkt. Überraschenderweise zeigten Merkmale langlebiger Säugetiere jedoch eine positive Korrelation mit Alterungssignaturen. Dies deutet darauf hin, dass nicht alle altersbedingten Veränderungen im Organismus schädlich sind, was durch den Fall von IGF-1 weiter untermauert wird, der nicht nur bei langlebigen Säugetieren, sondern auch bei alten Tieren herunterreguliert ist.
Diese und andere im Artikel beschriebene Ergebnisse deuten darauf hin, dass einige molekulare Mechanismen der Langlebigkeit zwar universell für Nacktmulle und kalorienreduzierte Mäuse gelten, andere jedoch grundlegende Unterschiede aufweisen. Die Autoren schlagen vor, dass molekulare Veränderungen, die durch einfache lebensverlängernde Eingriffe bei Mäusen, jedoch nicht bei langlebigen Säugetierarten, hervorgerufen werden, wie etwa die Hemmung bestimmter angeborener Immunantwortwege, teilweise wirksame Strategien darstellen, die die Langlebigkeit fördern, indem sie die Reaktion des Organismus auf bereits bestehende Schäden regulieren mit zunehmendem Alter angesammelt.
Während eine Verringerung der Immunreaktionen alternden Organismen mit entwickelter chronischer Entzündung zugute kommen kann, kann eine aktivierte Immunantwort im frühen Leben zusätzliche Vorteile bieten, indem sie die Ansammlung beschädigter Zellen verlangsamt und den Ausbruch chronischer Entzündungen verzögert. Im Gegensatz dazu spiegeln gängige Biomarker der Langlebigkeit, wie eine verbesserte Mitochondrienfunktion und die Unterdrückung der IGF-1-Aktivität, wahrscheinlich grundlegende Mechanismen wider, die vor der Anhäufung primärer altersbedingter Schäden schützen.
Diese Hypothese wird dadurch gestützt, dass Verbindungen, die auf die Entzündungsreaktion abzielen, das Überleben von Zellen kurzlebiger Arten wie Mäusen und Ratten erfolgreich verbesserten, bei Zellen langlebiger Arten jedoch eine geringere Wirksamkeit zeigten. Andererseits zeigten Verbindungen, die die Insulinsignalisierung und die mitochondriale Translation beeinflussten, ähnliche Überlebensverbesserungen für Zellen sowohl kurzlebiger als auch langlebiger Arten.
Schließlich untersuchten die Forscher, ob die entdeckten Langlebigkeits-Biomarker praktisch angewendet werden können, um neuartige lebensverlängernde Interventionen bei Säugetieren zu identifizieren. In einem Pilotscreening nutzten sie eine öffentlich zugängliche Datenbank, um chemische Verbindungen zu finden, die Veränderungen der Genexpression induzieren, die mit der Langlebigkeit in menschlichen Zellen verbunden sind. Außerdem setzten sie Mäuse einen Monat lang diesen Verbindungen aus und untersuchten nach dieser Behandlung die Genexpressionsprofile der Medikamente in der Leber und Niere der Mäuse.
Die Forscher wählten eine der Verbindungen, den mTOR-Inhibitor KU0063794, aus, der einen starken positiven Zusammenhang mit den Signaturen der Langlebigkeit sowohl artenübergreifend als auch innerhalb der Arten zeigte, und behandelten alte Mäuse mit diesem Medikament. Die Verbindung verlängerte tatsächlich die verbleibende Lebensdauer und verbesserte die körperliche Aktivität der Tiere. Dies weist darauf hin, dass molekulare Biomarker langlebiger Tiere den Prozess der Identifizierung neuer Interventionen zur Steigerung der Langlebigkeit rationalisieren können. Derzeit testen die Forscher weitere Kandidatenverbindungen, die mit ihrer Screening-Plattform vorhergesagt wurden.
„Molekulare Daten können die Suche nach neuen Medikamenten und Interventionen, die die Langlebigkeit fördern, erheblich erleichtern“, sagte Tyshkovskiy. „Die Durchführung von Langlebigkeitsstudien für Medikamente erfordert erhebliche Investitionen an Zeit und finanziellen Ressourcen. Mit molekularen Screening-Methoden können wir wertvolle Zeit und Geld sparen und vielversprechende Kandidaten für weitere Untersuchungen identifizieren.“
Mehr Informationen:
Alexander Tyshkovskiy et al., Deutliche Langlebigkeitsmechanismen zwischen und innerhalb von Arten und ihre Assoziation mit dem Altern, Zelle (2023). DOI: 10.1016/j.cell.2023.05.002