Verborgene Zusammenhänge zwischen Zelltod und Entzündung aufdecken

Während Forscher neue Einblicke in die dynamische innere Welt des menschlichen Immunsystems gewinnen, wird immer deutlicher, dass Mitochondrien entscheidende Regulatoren dafür sind, wie unser Körper auf Krankheiten reagiert.

Über ihre traditionelle Aufgabe als „Kraftwerke der Zelle“ hinaus spielen Mitochondrien eine Schlüsselrolle im Leben – und vor allem im Tod – von Zellen, um Entzündungen und antimikrobielle Abwehrkräfte zu lenken. Dies bedeutet, dass Mutationen in mitochondrialen Genen die Fähigkeit des Immunsystems zur Abwehr von Krankheiten beeinträchtigen oder sogar eine Überreaktion auslösen und Krebs oder entzündliche Erkrankungen wie Morbus Crohn verursachen können.

Obwohl es ein wachsendes Verständnis dafür gibt, was Mitochondrien tun, um das Immunsystem zu regulieren, ist noch relativ unbekannt, wie sie es tun. Herauszufinden, wie mitochondriale Mutationen die Immunantwort stören, könnte der Schlüssel zum Verständnis von Mechanismen für Krankheiten wie Tuberkulose, Lepra und Parkinson sein und möglicherweise die Tür zu neuen Behandlungen öffnen.

Ein Forscherteam unter der Leitung von Robert O. Watson und Kristin L. Patrick von der Texas A&M University School of Medicine hat kürzlich einen Teil dieses Geheimnisses in einer in der Zeitschrift veröffentlichten Forschung gelüftet Zelle. Watson und Patrick untersuchten Mutationen im Protein LRRK2 in Makrophagen oder weißen Blutkörperchen aus Tiermodellen. Als die mutierten Makrophagen den Bakterien ausgesetzt wurden, die Tuberkulose verursachen, leiteten die Mitochondrien eine neue Art des Zelltods ein und wechselten von Pyroptose zu Nekroptose.

Wenn Zellen an Nekroptose sterben, setzen sie chemische Signale frei, die eine aggressive entzündliche Immunantwort auslösen. Bei den Tiermodellen mit LRRK2-Mutationen machte der Wechsel zum nekroptotischen Zelltod sie anfälliger für Tuberkulose-Infektionen und löste eine übermäßige Entzündung in den infizierten Geweben aus, was zu schlechteren Ergebnissen führte.

Obwohl sich die Studie hauptsächlich auf Makrophagen und Tuberkulose-Infektionen konzentrierte, könnte der neu entdeckte Krankheitsmechanismus weitreichendere Auswirkungen haben.

„Mutationen im Protein LRRK2 wurden mit mehreren wichtigen Krankheiten des Menschen in Verbindung gebracht, die auf den ersten Blick sehr wenig miteinander zu tun haben – Parkinson, Lepra, entzündliche Darm- und Morbus Crohn und Krebs“, sagte Patrick. „Unsere Arbeit zeigt, dass eine gemeinsame Mutation in LRRK2 eine neue Art von Zelltod auslöst, die als Reaktion auf eine Infektion eine Hyperinflammation hervorruft. Zelltod und Entzündung könnten das sein, was LRRK2 mit all diesen unterschiedlichen menschlichen Krankheiten verbindet.“

Die Entdeckung des Teams hat potenzielle reale Anwendungen, die Patienten die dringend benötigte Linderung verschaffen könnten, und Patrick und Watson sind bereit, in die nächste Forschungsphase einzutauchen, indem sie ihre Theorie mit LRRK2-Inhibitoren testen, die bereits von Pharmaunternehmen entwickelt wurden.

„Unsere Forschung hat uns in die Lage versetzt, diese Medikamente einzunehmen und sie im Zusammenhang mit der Immunantwort zu untersuchen“, sagte Patrick. „Wir sind dabei, mit Studien zu beginnen, um zu sehen, ob die Verabreichung von Medikamenten gegen LRRK2 sowie andere Proteine, die an diesem neuen Zelltodweg beteiligt sind, die Ergebnisse von Tuberkulose-Infektionen verbessern könnten.“

Die Entdeckung des Teams unterstreicht die entscheidende Rolle der Grundlagenforschung auf dem Weg von der Bench-to-Bedside-Methode zur Entwicklung neuer Behandlungsoptionen für Patienten, die an lebensverändernden Krankheiten leiden. In Patricks Worten: „Es ist spannend zu sehen, wie Grundlagenforschung, die sich tief mit der Funktionsweise von Molekülen befasst, unerwartete Verbindungen zwischen scheinbar nicht verwandten Krankheiten identifizieren und neue Wege für therapeutische Interventionen eröffnen kann.“