Forscher der Kumamoto University, des National Institute of Genetics (Japan) und der University of Michigan (USA) haben mithilfe einer Sequenzanalyse der nächsten Generation zur Untersuchung der Integrationsstellen des humanen endogenen Retrovirus (HERV) entdeckt, dass diese alten Retroviren eine Retrotransposition (DNA Sequenzinsertion mit RNA-Vermittlung) in iPS-Zellen. Das Team glaubt, dass ihre Entdeckung ein mögliches Risiko aufzeigt, das HERVs bei der Verwendung von iPS-Zellen in der regenerativen Medizin darstellen.
Die Untersuchung alter Retroviren, die in unser Genom eingebettet sind, erfordert Kenntnisse über unsere Koexistenz mit viralen Bedrohungen im Laufe der Geschichte. Wir wissen, dass HERVs ungefähr 8 % des menschlichen Genoms einnehmen und über lange Zeiträume Mutationen und Deletionen erhalten. HERVs werden auch in frühen Embryonen exprimiert und spielen mehrere physiologische Rollen in der menschlichen Entwicklung. Zum Beispiel sind HERV-W- und HERV-FRD-Env-Proteine wichtig für die Plazentabildung, und HERV-K soll Wirtszellen vor einer exogenen Retrovirusinfektion schützen. Es wird jedoch auch angenommen, dass eine unkontrollierbare HERV-K-Expression mit verschiedenen Krankheiten assoziiert ist, einschließlich verschiedener Krebsarten und neurologischer Erkrankungen, aber die Details dieser Assoziation sind beim Menschen nicht gut bekannt.
Da noch niemand replikationsfähige HERVs in unserem Genom entdeckt hat, wird angenommen, dass sie von einem ausgestorbenen (fossilen) Virus stammen. In ihrer aktuellen Arbeit entdeckte das Forscherteam aus Japan und den USA, dass HERV-K in SOX2-exprimierenden Zellen exprimiert wird, beispielsweise in frühen Embryonen, Krebsstammzellen und iPS-Zellen. Sie fanden auch heraus, dass einige HERV-K in Abwesenheit von Env, dem Glykoprotein der Virushülle, neu in das Wirtsgenom integriert werden. Diese Integration war von reverser Transkriptase, Integrase und Protease abhängig, daher stellten die Forscher die Hypothese auf, dass das in unser Genom eingebettete HERV-K tatsächlich nicht von einem fossilen Virus stammt, sondern sich durch die Synthese der reversen Transkription von proviraler DNA auf dem Genom bewegt. Interessanterweise fanden die Forscher beim Vergleich der HERV-K-Integrationsstellen zwischen iPS- und Fibroblastenzellen desselben Spenders neue HERV-K-Integrationsstellen in iPS-Zellen. Die neuen Integrationsstellen blieben jedoch selten erhalten und verschwanden während der Langzeitkultivierung. HERV-K wird wahrscheinlich zufällig in das Genom integriert, daher bleibt die Möglichkeit bestehen, dass retrotransponierte HERV-K-Zellen abhängig von ihrer Integrationsstelle überwiegend überleben.
Die Bewegung von HERV-K auf dem Genom könnte durch Veränderung des Genexpressionsprofils Krebs und neurologische Erkrankungen verursachen. Die Forscher glauben, dass das Risiko einer HERV-K-Transposition in iPS-Zellen gering ist, schlagen jedoch vor, dass die Überwachung der HERV-K-Integrationsstellen ernsthaft in Betracht gezogen werden sollte, um die Sicherheit der regenerativen Medizin mit iPS-Zellen zu verbessern.
Diese Studie wurde online am 14. April 2022 im veröffentlicht Zeitschrift für Virologie.
Kazuaki Monde et al., Bewegungen alter menschlicher endogener Retroviren, die in SOX2-exprimierenden Zellen nachgewiesen wurden, Zeitschrift für Virologie (2022). DOI: 10.1128/jvi.00356-22