Forscher am Francis Crick Institute und am King’s College London haben herausgefunden, dass die Art und Weise, wie weich oder starr Proteine in bestimmten Regionen sind, bestimmen kann, wie schnell oder langsam sie in den Zellkern gelangen.
Proteine müssen in den Zellkern, das Kontrollzentrum der Zelle, ein- und ausgehen, um verschiedene Funktionen zu erfüllen, beispielsweise um dem Zellkern mitzuteilen, bestimmte Gene ein- oder auszuschalten. Diese Proteine kreuzen sich über einen Kanal am Rand des Kerns, der als „Kernporenkomplex“ bezeichnet wird.
Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass die Größe und Zusammensetzung dieser Proteine die Leichtigkeit ihrer Kreuzung beeinflusst, doch jetzt wurde diese Studie veröffentlicht in Naturphysik, hat gezeigt, dass mechanische Eigenschaften auch den Proteineintritt durch die Pore beeinflussen können. Der Artikel trägt den Titel „Strukturelle Anisotropie führt zu mechanodirektionalem Transport von Proteinen durch Kernporen.“
Durch die Verfolgung der Bewegung von Proteinen in einzelnen Zellen zeigte das Team, dass bei Proteinen gleicher Größe und Zusammensetzung aus Aminosäuren (ihren Bausteinen) mechanische Stabilität in der Nähe der „Kernlokalisierungssequenz“ des Proteins (eine spezielle Sequenz, die dies ermöglicht) gewährleistet ist Protein, das in den Zellkern gelangt) beeinflusste, wie schnell oder langsam sie sich durchqueren konnten.
Sie stellten fest, dass Proteine mit einer weichen oder flexiblen Region neben dieser Sequenz schneller in den Zellkern gelangen konnten.
Anschließend entwickelten die Forscher einen Soft-Tag, der in der Nähe der Sequenz an steiferen Proteinen angebracht werden konnte, um ihnen zu helfen, leichter in den Zellkern einzudringen.
Dies wurde getestet, indem ein Transkriptionsfaktor – ein Protein, das bestimmte Gene aktiviert – namens MRTF markiert wurde, der Zellen dabei hilft, sich im Körper zu bewegen. Wenn ein Soft-Tag an MRTF angebracht wurde, konnte es viel schneller in den Zellkern eindringen und die Zellbewegung erhöhen.
Die Forscher glauben, dass dies ein potenziell nützliches Werkzeug sein könnte, um Medikamente schneller in den Zellkern zu transportieren oder Transkriptionsfaktoren zu markieren, um die Aktivität bestimmter Gene zu erhöhen.
Sergi Garcia-Manyes, Gruppenleiter des Single Molecule Mechanobiology Laboratory am Francis Crick Institute und Professor für Biophysik am King’s College London, sagte: „Wir haben eine grundlegende Entdeckung gemacht, dass die Mechanik eines Proteins – wie weich oder steif es ist.“ befindet sich in der Region, die den Eintritt in den Zellkern steuert. Obwohl wir uns nur mit der Kernpore befasst haben, könnte dieser Mechanismus den Eintritt in andere Teile der Zelle regulieren, beispielsweise in die Mitochondrien oder Proteasomen schneller in den Zellkern eindringen kann, könnte uns dabei helfen, zielgerichtetere Medikamente zu entwickeln.“
Rafael Tapia-Rojo, Co-Erstautor, ehemaliger Postdoktorand am Crick und jetzt Dozent für biologische Physik am King’s College London, sagte: „Unsere Ergebnisse waren eher unerwartet, und es war beeindruckend zu sehen, wie Messungen auf der Ebene einzelner Moleküle funktionieren.“ mithilfe eines neu entwickelten optomechanischen Ansatzes so direkt mit dem verknüpft werden, was auf zellulärer Ebene geschieht.“
Die Forscher untersuchen nun, wie sich Transkriptionsfaktoren so entwickelt haben, dass sie flexible Regionen enthalten, die es ihnen ermöglichen, leichter in den Zellkern einzudringen.
Mehr Informationen:
Panagaki, F. et al. Strukturelle Anisotropie führt zu einem mechanodirektionalen Transport von Proteinen durch Kernporen. Naturphysik (2024). DOI: 10.1038/s41567-024-02438-8.