Untersuchung des Proteins, das als Wächter des (Epi-)Genoms fungiert

Das Gen, das für das Protein p53 kodiert, ist wahrscheinlich der wichtigste Faktor, um menschliche Zellen vor Krebs zu schützen, der durch DNA-schädigende Stoffe verursacht wird. Das Protein ermöglicht Zellen, Schäden an ihrer DNA zu reparieren und verhindert dadurch die Entstehung von Krebs, weshalb es den Spitznamen „Wächter des Genoms“ trägt.

Eine Inaktivierung von p53 findet sich bei etwa jedem zweiten Tumor. Zellen, denen die p53-Funktion fehlt, werden genomisch instabil, was bedeutet, dass sie dazu neigen, Mutationen in ihrer DNA zu erwerben, die den Tumoren helfen, unkontrolliert zu wachsen, Metastasen zu bilden und einer Therapie zu widerstehen. Dadurch wird die Krebszelle aggressiver.

Aber selbst wenn keine DNA-schädigenden Mittel in der Nähe sind, ist es für Zellen eine äußerst schwierige Aufgabe, ihre genomische (DNA) Stabilität aufrechtzuerhalten. Forscher haben vermutet, dass die Schutzfunktion von p53 auch gesunde Zellen erfasst. Der Mechanismus, durch den das Protein solche Fähigkeiten erlangen würde, blieb jedoch unklar.

Ein Forscherteam um Ivano Amelio, Professor für Systemtoxikologie an der Universität Konstanz, und seinen Konstanzer Kollegen Marcel Leist, Professor für In-vitro-Toxikologie und Biomedizin, hat dieses Rätsel nun neu beleuchtet.

Die Zellteilung ist ein anfälliger Prozess

Zellen – und ihre DNA-Integrität – sind besonders gefährdet, wenn sie sich teilen, da sie dabei ihre DNA duplizieren. „Wie bei jedem anderen Vervielfältigungsprozess, etwa dem Fotokopieren eines Dokuments oder dem Kopieren einer digitalen Datei, ist es verheerend, wenn die Vorlage während der Erstellung der Kopie verschoben oder verändert wird Proteine ​​– während die DNA kopiert wird“, erklärt Amelio.

Werden sie trotzdem abgeschrieben, kommt es zu gravierenden Störungen, die zu krebsfördernden Mutationen führen können. Die Ergebnisse von Amelio und seinem Team erscheinen jetzt als Titelstory in Zellberichtezeigen, dass p53-Inaktivierung solche kopierbedingten Schäden begünstigt. Sie fanden heraus, dass p53 normalerweise wirkt, indem es den Zellstoffwechsel so verändert, dass die Aktivierung von Genomregionen verhindert wird, die inaktiv bleiben sollten.

Akribisch haben die Wissenschaftler den zugrunde liegenden Mechanismus bis ins letzte Detail zerlegt. Sie nutzten das Wissen, dass einige Teile des Genoms, Heterochromatin genannt, dicht gepackt sind, um die Transkription von Genen in diesen Regionen zu verhindern. Aus diesem Grund werden solche Regionen als „silent“ bezeichnet und von sogenannten epigenetischen Mechanismen gesteuert, also Vorgängen, die nicht die Gene als solche betreffen, sondern ihre gesamte Verpackung und Zugänglichkeit im Genom.

Eines der interessantesten Ergebnisse der jüngsten Studie war, dass in Abwesenheit von p53 diese normalerweise unzugänglichen oder „stillen“ Regionen unserer DNA transkribiert wurden, was zu katastrophalen Folgen führte.

Crosstalk zwischen p53-gesteuertem Metabolismus und epigenetischer Integrität

„Normalerweise sollte die Transkription dieser Bereiche des Genoms streng kontrolliert werden, und p53 ist der Schlüssel, um ihre Informationen unter Verschluss zu halten, indem der Stoffwechsel so gesteuert wird, dass das Heterochromatin unzugänglich wird“, sagt Amelio. Wenn p53 fehlt, wie bei p53-inaktivierten Tumoren, verliert die Zelle ihre metabolische Homöostase, und die im Heterochromatin verborgene Information wird auf anomale Weise zugänglich und transkribiert.

Dies verursacht so viel Schaden, dass es die Zellen in einen Zustand genomischer Instabilität treibt, der das Fortschreiten des Krebses begünstigt und verschlimmert. „Durch die Enträtselung dieses Mechanismus konnten wir zeigen, dass es einen Zusammenhang zwischen Stoffwechsel, epigenetischer Integrität und genomischer Stabilität gibt. Darüber hinaus haben wir den Nachweis erbracht, dass p53 den Schalter darstellt, der den Ein-/Aus-Status dieses Schutzsystems als Reaktion auf Umweltstress steuert.“ “, fasst Amelio den Befund zusammen.

Die Frage, wie p53-inaktivierte Tumore eine genomische Instabilität entwickeln, beschäftigt die wissenschaftliche Gemeinschaft seit geraumer Zeit. „Jetzt haben wir Gewissheit, dass es bei diesen Tumoren ein Problem auf Stoffwechselebene gibt, das sich in der Integrität des Epigenoms widerspiegelt. Daher müsste p53 eigentlich als Hüter des (Epi-)Genoms bezeichnet werden. Diese wesentliche Erkenntnis kann richtungsweisend sein.“ Forschung, um potenzielle neue therapeutische Strategien für die sehr häufigen Krebsformen zu identifizieren, die eine p53-Inaktivierung mit sich bringen“, schließt Amelio.