Das Tumorsuppressorprotein p53 wird als „Wächter des Genoms“ bezeichnet, weil es die DNA vor Stress oder Langzeitschäden schützt, indem es die Expression zahlreicher Gene reguliert, die an DNA-Reparatur, Zellteilung und Zelltod beteiligt sind. Jetzt haben FMI-Forscher einige der Mechanismen untersucht, die die Aktivierung von p53-Zielgenen regulieren.
Indem es Zellen mit mutierter oder beschädigter DNA daran hindert, sich zu teilen, trägt p53 dazu bei, die Entstehung von Tumoren zu verhindern. Das Protein fungiert als Transkriptionsfaktor, der als Reaktion auf verschiedene Formen von zellulärem Stress schnell induziert werden kann, was zu einer sofortigen Aktivierung von Genen führt, die an der DNA-Reparatur, Zellteilung und dem Zelltod beteiligt sind.
Im Gegensatz zu vielen anderen Transkriptionsfaktoren kann p53 geschlossenes Chromatin binden – eine dicht gepackte Form von DNA und Proteinen, die die Genexpression unterdrückt, indem sie das Genom für Transkriptionsfaktoren unzugänglich macht. Es ist jedoch unklar, wie p53 das geschlossene Chromatin angreift und es öffnet, um Zielgene zu aktivieren.
Luke Isbel, Postdoktorand im Schübeler-Labor, und seine Kollegen untersuchten, wie p53 an DNA in embryonalen Stammzellen von Mäusen und menschlichen Geweben bindet. Die Forscher fanden heraus, dass das Protein dicht gepackte DNA-Abschnitte sowohl im Maus- als auch im menschlichen Genom bindet, seine Fähigkeit, Chromatin zu lockern und Gene einzuschalten, jedoch durch ein anderes Protein namens Trim24 reguliert wird. Die Studie wird in der Zeitschrift veröffentlicht Struktur- und Molekularbiologie der Natur.
Trim24 lokalisiert sich an p53-Stellen im geschlossenen Chromatin, fanden die Forscher heraus. In Abwesenheit von Trim24 wurde etwa die Hälfte der 203 p53-regulierten Gene durch p53 stark aktiviert.
Die Ergebnisse legen nahe, dass Trim24 typischerweise die p53-Aktivität im geschlossenen Chromatin begrenzt, sagen die Forscher. Da die Trim24-Spiegel bei Brustkrebs und anderen Tumorarten erhöht sind, vermutet das Team, dass das Protein die Fähigkeit von p53, als Tumorsuppressor in Krebszellen zu fungieren, einschränken könnte.
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Luke Isbel et al., Das Auslesen der Histonmethylierung durch Trim24 schränkt die Chromatinöffnung durch p53 lokal ein. Struktur- und Molekularbiologie der Natur (2023). DOI: 10.1038/s41594-023-01021-8