Untersuchung besserer Biotransformationen

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Forschung im Internationale Zeitschrift für Bioinformatikforschung und -anwendungen hat die Chemie und das Verhalten eines nützlichen Naturstoffs untersucht, der vom Madagaskar-Immergrün (Catharanthus roseus Bunge) hergestellt wird. Die Arbeit könnte das Repertoire eines wachsenden Bereichs der chemischen Wissenschaft – der Biotransformation – erweitern, in dem die molekulare Maschinerie der Natur verwendet wird, um neuartige Verbindungen im Labor aufzubauen und zu verändern.

Viele Naturprodukte, per Definition chemische Verbindungen, die von lebenden Organismen hergestellt werden, haben eine physiologische Aktivität und wurden aus ihrer Quelle isoliert und erforscht und zu pharmazeutischen Produkten entwickelt. Tatsächlich haben etwa zwei von fünf verschreibungspflichtigen Medikamenten ihren Ursprung in Naturprodukten. Üblicherweise wird jedoch die aktive Chemikalie in einem lebenden Organismus für einen bestimmten Zweck oder ein Arzneimittelprofil mit unterschiedlicher, zielgerichteterer Aktivität bei einer Krankheit und beispielsweise weniger oder weniger schädlichen Nebenwirkungen modifiziert. Darüber hinaus ist die Modifizierung eines Naturstoffs oft eine Voraussetzung, um ein neues Arzneimittel so anders zu machen, dass es erfolgreich zum Patent angemeldet und ein Medikament gewinnbringend auf den Markt gebracht werden kann.

In den letzten Jahrzehnten haben Chemiker Wege gefunden, Enzyme zur Modifizierung von Naturprodukten zu verwenden, und sie haben wiederum Wege gefunden, Enzyme zu modifizieren, damit sie anders funktionieren und es ihnen ermöglichen, Naturprodukte und andere Moleküle auf unterschiedliche Weise zu verarbeiten, um beispiellose Moleküle zu erzeugen Diversität. Jedes dieser riesigen Mengen neuer Moleküle könnte eine physiologische Aktivität aufweisen, die bei der Behandlung bestimmter Krankheiten und Störungen nützlich sein könnte.

Piotr Szymczyk, Grażyna Szymańska, Małgorzata Majewska, Izabela Weremczuk-Jeżyna, Michał Kołodziejczyk, Kamila Czarnecka, Paweł Szymański und Ewa Kochan von der Medizinischen Universität Łódź in Łódź, Polen, haben einen Teil der molekularen Maschinerie der Natur untersucht, ein Enzym, das als bekannt ist C. roseus Strictosidin-β-D-Glucosidase. Enzyme sind Proteine, die auf kleine Moleküle, ihre Substrate, einwirken und dieses Substrat in ein anderes Molekül umwandeln, das vom lebenden Organismus verwendet wird. Das Team berichtet über die Struktur dieses Enzyms aus dem Immergrün, wobei der Schwerpunkt auf der Tasche in seiner molekularen Struktur liegt, die an das Substrat, das aktive Zentrum des Enzyms, bindet.

Das Team baute ein Computermodell des Immergrün-Enzyms mit der Discovery Studio 4.1-Software und einer Vorlage für das Enzym auf der Grundlage eines anderen bekannten Enzyms aus einer in Reis gefundenen β-Glucosidase, die sie modifizierten, um den bekannten Details für das Immergrün-Enzym zu entsprechen. Sie könnten dann ein zweites Computerprogramm – einen Algorithmus namens CDOCKER – verwenden, um zu sehen, wie verschiedene chemische Substrate mit der aktiven Stelle des Immergrün-Modellenzyms interagieren würden. Sie testeten das natürliche Substrat, ein Molekül, das als Strictosidin bekannt ist, und eine zweite Chemikalie, D-Glucono-1,5-lacton. Von diesem letzteren Molekül ist bekannt, dass es an das Enzym bindet und seine Aktivität hemmt. Der Andockprozess, bei dem das Substrat wie ein Schlüssel in ein Schloss in das aktive Zentrum gesteckt wird, ermöglichte es dem Team dann, die Struktur des Immergrün-Enzyms zu verfeinern, um die feinen Details des Modells näher an die in der Natur zu sehenden zu bringen. Dazu wurde Molekulardynamik-Software verwendet.

Letztendlich erweitert die Arbeit das, was bisher über das Immergrün-Enzym bekannt war, und könnte Wissenschaftlern ermöglichen, es so zu modifizieren, dass es auf andere Substrate einwirkt. Da der Naturstoff Strictosidin selbst ein nützliches Ausgangsmaterial für eine Vielzahl unterschiedlicher Moleküle ist, eröffnet die Arbeit jedoch zuvor neue Wege für die Arbeit mit diesem Naturstoff.

Mehr Informationen:
Ewa Kochan et al., Homologiemodellierung und Dockingstudien von Strictosidin-beta-D-Glucosidase aus Madagaskar-Immergrün (Catharanthus roseus Bunge), Internationale Zeitschrift für Bioinformatikforschung und -anwendungen (2020). DOI: 10.1504/IJBRA.2022.10033607

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