Krebsstammzellen (CSCs) sind eine seltene Population von Zellen in Tumorgeweben, die die Tumorentstehung, das Wiederauftreten und die Metastasierung vorantreiben. Daher hat die Entwicklung von Antitumortherapien, die CSCs eliminieren können, erhebliche Auswirkungen auf die Krebsbehandlung. Die photodynamische Therapie (PDT) ist eine Therapiemethode, die eine bestimmte Laserwellenlänge zur Aktivierung von Photosensibilisatoren nutzt und so große Mengen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) erzeugt, um das Tumorwachstum selektiv zu hemmen.
Da jedoch Sauerstoff für die Typ-II-PDT erforderlich ist und Hypoxie CSCs hervorbringt, ist die PDT bei CSCs, die in hypoxischen Tumorbereichen verwurzelt sind, unwirksam. Zu den verfügbaren Strategien zur Überwindung der Tumorhypoxie gehören die Verwendung sauerstofftragender Materialien zur Sauerstoffversorgung des Tumors, die Katalyse von Wasserstoffperoxid zu Sauerstoff an der Tumorstelle und die Hemmung der intrazellulären Sauerstoffverbrauchsrate.
Dennoch haben die mit den oben genannten Strategien verbundenen Nachteile ihre klinische Umsetzung eingeschränkt, darunter Sauerstoffleckage aus sauerstofftragenden Materialien, unzureichender endogener Wasserstoffperoxidgehalt und komplexe Vorbereitungsprozesse für Systeme zur gleichzeitigen Verabreichung mehrerer Arzneimittel.
Vor dem oben genannten Hintergrund hat die Entwicklung von Photosensibilisatoren mit einem einfachen Prozess, der das Problem der unzureichenden Sauerstoffversorgung im PDT-Prozess lösen kann, breite Anwendungsaussichten.
Prof. Zifu Li beschäftigt sich mit der Entwicklung von Nano-Arzneimittelverabreichungssystemen und kleinen Molekülen zur Eliminierung von CSC. Seit 2018.
Basierend auf der Strategie, dass die Modifikation ungesättigter Fettsäuren die Selbstorganisation hydrophober Strukturen fördern kann, wurde in dieser Arbeit ein Ölsäure- und kationisches Hemicyanin-Konjugat (CyOA) entworfen und synthetisiert. Nach der Co-Fällung durchlief CyOA eine Selbstorganisation, um gleichmäßige und stabile Nanopartikel zu bilden, wodurch der Aufbau einer selbstorganisierten Nano-Arzneimittelverabreichungsplattform aus einzelnen Molekülen realisiert wurde, die keine Hilfsstoffe zur Stabilisierung benötigte.
Da CyOA-NPs eine positive Oberflächenladung haben, können sie sich in Abhängigkeit vom Membranpotential effizient in Mitochondrien ansammeln und in Gegenwart von Licht photochemische Reaktionen eingehen, was zu ROS-Ausbrüchen in Mitochondrien führt. Im Vergleich zu SO3-CyOA-NPs waren CyOA-NPs 50,4-fach phototoxischer gegenüber Brustkrebsstammzellen (BCSCs).
Es ist erwähnenswert, dass diese Arbeit die erste ist, die feststellt, dass kationische Hämocyaninfarbstoffe OXPHOS hemmen können, indem sie auf das mitochondriale Komplex-II-Protein-Succinat-Dehydrogenase (SDHA) abzielen.
Somit können CyOA-NPs sowohl als OXPHOS-Inhibitoren wirken als auch eine auf Mitochondrien ausgerichtete PDT ermöglichen und so die inhärenten Engpässe bei konventioneller PDT beheben, einschließlich Sauerstoffmangel bei soliden Tumoren und der kurzen Lebensdauer und Diffusionsdistanz von ROS. In 4T1- und BCSC-Tumormodellen erzielten CyOA-NPs im Vergleich zum klinisch verwendeten Photosensibilisator Hiporfin eine höhere Tumorhemmung und weniger Lungenmetastasenknötchen und zeigten in vivo keine Hinweise auf Toxizität.
Diese Arbeit entwickelte ein einfaches, effizientes und unimolekulares, selbstorganisiertes Photosensibilisator-Abgabesystem mit geringer Toxizität, das auf einem häufig verwendeten Hemicyanin basiert. Im Vergleich zu bestehenden Strategien zur Lösung des Hypoxieproblems, mit dem PDT bei der Behandlung solider Tumoren konfrontiert ist, ist der Herstellungsprozess von CyOA-NPs einfach und erfordert keine Hilfsstoffe zur Stabilisierung.
Die Ergebnisse zeigten, dass CyOA multifunktional ist, sowohl als OXPHOS-Inhibitor als auch als Photosensibilisator fungiert und eine In-vivo-Bildgebung ermöglicht. CyOA-NPs beheben die inhärenten Engpässe, die bei der konventionellen PDT bei der Eliminierung von CSCs auftreten, einschließlich Hypoxie bei soliden Tumoren, kurzer Lebensdauer und kurzer Diffusionsstrecke von ROS. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass CyOA-NPs gute Aussichten auf eine klinische Umsetzung haben.
Die Ergebnisse sind veröffentlicht im Tagebuch Forschung.
Mehr Informationen:
Qiang Wang et al., Unimolekulares selbstorganisiertes Hemicyanin-Ölsäure-Konjugat wirkt als neuartiger Succinat-Dehydrogenase-Inhibitor zur Verstärkung der photodynamischen Therapie und zur Eliminierung von Krebsstammzellen, Forschung (2023). DOI: 10.34133/research.0223