Wissenschaftler von UC Riverside haben eine Technik entwickelt, um ein jahrzehntealtes Rätsel zu lösen, bei dem es um die Chemikalie im Truthahn geht, die Menschen schläfrig macht. Ihre neue Fähigkeit, die an der Produktion von Tryptophan beteiligten Atome zu kartieren, öffnet die Tür zu neuen Antibiotika und Antimykotika.
Zusätzlich zu seinen berühmten Nebenwirkungen nach Thanksgiving erfüllt Tryptophan Schlüsselfunktionen, die vielen Menschen nicht bewusst sind. Hauptsächlich ist es ein Baustein für alle Proteine. Ohne sie hätten die Menschen Schwierigkeiten, zu schlafen, anzubauen oder Nahrung in Energie umzuwandeln. Es ist nicht nur für den Menschen essentiell, sondern auch für andere Organismen wie Bakterien und Pilze.
Zu verstehen, wie krankheitsverursachende Organismen daran gehindert werden können, ihr eigenes Tryptophan herzustellen, könnte eine völlig neue Klasse von Behandlungsmedikamenten ermöglichen.
„Die Zellen in unserem Körper stellen kein Tryptophan her – wir müssen es konsumieren. Aber Bakterien stellen ihr eigenes her, und wenn dieser Prozess unterbrochen wird, werden sie sterben“, sagte Jacob Holmes, Erstautor und Doktorand in Chemie.
„Wenn wir also etwas einnehmen könnten, das die Enzyme in ihrem Körper, die Tryptophan produzieren, abschaltet, würde es unsere Zellen nicht beeinträchtigen, aber möglicherweise die invasiven Bakterienzellen töten“, sagte er.
Seit mehr als 20 Jahren kennen Wissenschaftler eine Chemikalie namens Benzimidazol, die Tryptophan-produzierende Enzyme in Zellen stoppt. Aber bis jetzt konnten sie nicht sehen, wie es funktioniert. Leonard Mueller, leitender Hauptforscher und Vorsitzender der Chemieabteilung der UCR, und seine Kollegen haben neue Techniken entwickelt, die ihnen dies ermöglichen. Die Arbeit ist beschrieben in a Proceedings of the National Academy of Sciences Papier.
Ein Teil des Problems bei früheren Techniken ist die Unfähigkeit, die Position von Wasserstoffatomen zu sehen. Wasserstoff macht die Hälfte der Atome in einem Protein aus. Ohne zu sehen, wo sie sich befinden, war es unmöglich, ein wahres Bild der chemischen Wechselwirkungen zu erstellen und wie die Moleküle zusammenpassen.
„Stellen Sie sich vor, Sie durchsuchen eine neue Dating-App, um Therapeutika mit Proteinzielen abzugleichen, und Sie können nur verpixelte Avatare der Moleküle und ihrer Ziele sehen. Sie haben nicht genug Informationen, um nach rechts oder links zu wischen“, sagte Mueller.
„Wenn Sie versuchen, Medikamente zu entwickeln, ist es nützlich zu verstehen, wie andere Atome angeordnet sind, aber Sie müssen wirklich auch die Wasserstoffatome sehen, um zu wissen, ob es eine Übereinstimmung gibt“, fügte er hinzu.
Zunächst verwendete das Team ein Werkzeug mit Röntgenstrahlen, um alle beteiligten Nicht-Wasserstoffatome zu finden. Als nächstes nutzten sie den Kernmagnetismus der Atome, um die chemische Struktur der Moleküle einschließlich der Positionen der Wasserstoffatome zu kartieren. Schließlich verwendeten sie Computermodellierung, um die Bilder zu überlagern und die beiden Techniken mit einer Auflösung zusammenzubringen, die keine von beiden alleine hätte erreichen können.
„Keine dieser Techniken allein kann Ihnen das Ergebnis liefern, aber kombiniert betrachtet man wirklich das größere Bild der chemischen Reaktivität“, sagte Rittik Ghosh, UCR-Student in Biochemie und Co-Autor der Studie.
„So lange haben wir vermutet, wie die aktiven Zentren in dieser Reaktion ausgesehen haben. Dies ist eine der ersten Techniken, die die Chemie zum Leben erwecken können“, sagte Mueller. „Wir glauben, dass es sowohl für die Entwicklung von Therapeutika als auch für industrielle chemische Transformationen leistungsfähig sein wird.“
Jacob B. Holmes et al, Bildgebung der Chemie aktiver Zentren und Protonierungszustände: NMR-Kristallographie des Tryptophan-Synthase-α-Aminoacrylat-Zwischenprodukts, Proceedings of the National Academy of Sciences (2022). DOI: 10.1073/pnas.2109235119